かつて強力だった抗生物質は、バクテリアが私たちの薬に対する免疫を進化させるにつれて、驚くべきペースでその効力を失いつつあります.世界中で毎年少なくとも 70 万人が、以前は抗生物質で治療できた感染症で亡くなっています。抗菌薬耐性に関する国連機関間調整グループの昨年の報告書は、2050 年までに新たな大きな進展がなければ、死亡率は年間 1,000 万人に跳ね上がる可能性があると警告しました。
この予後をさらに悲惨なものにしているのは、抗生物質のパイプラインが細流になっていることです。過去 20 年間で、細菌を斬新な方法で殺す新しい抗生物質はほんのわずかしか発見されておらず、耐性の上昇はそれらすべての問題です。一方、天然化合物をスクリーニングして抗生物質を特定する従来の方法では、不十分なままです。このため、一部の研究者は現在、答えを見つけることを期待して、ウェット ラボからシリコン パワーに目を向けています。
Cell の 2 月 20 日号 、ある科学者チームは、強力な深層学習アルゴリズムを使用して、まったく新しい抗生物質を発見したと発表しました。これは、複数の薬物に耐性のある感染症と戦うことを可能にする、従来とは異なる作用機序を備えたものです。人間は何を探すべきかわからなかったので、この化合物は（糖尿病治療の可能性として）目立たないように隠されていました.しかし、コンピュータはそうしました。
コンピュータと機械学習を使用して、膨大な量の生物医学データを理解することは新しいことではありません。しかし、マサチューセッツ工科大学のチームは、システム生物学の抗生物質耐性への応用を研究している James Collins と、人工知能研究者の Regina Barzilay が率いるチームは、何が何であるかについての科学者の制限的な先入観を回避するニューラル ネットワークを開発することで成功を収めました。探します。代わりに、コンピューターは独自の専門知識を開発します。
自由に利用できるようになったこの発見プラットフォームを使用すると、「見慣れた抗生物質とは異なる分子を特定できるようになります」とコリンズ氏は述べています。 「これは、深層学習の新しい技術を革新的な方法で使用して、新しい化学を発見する方法を実際に示しています。」
自然の乾いた井戸
アレクサンダー フレミングが菌類から最初の抗生物質を導き出して以来、自然は私たちの抗菌薬の源となってきました。しかし、実験室でのテストのために何千もの天然化合物を分離、スクリーニング、合成するには、非常に費用と時間がかかります.
検索を絞り込むために、研究者は細菌がどのように生きて増殖するかを理解しようとし、次にそれらのプロセスを攻撃する化合物を追求しました (細菌の細胞壁の損傷、繁殖の阻止、タンパク質産生の阻害など)。 「メカニズムから始めて、分子をリバース エンジニアリングします」と Barzilay 氏は言います。
しかし、1980 年代にコンピュータを利用したハイスループット スクリーニング法が導入されたにもかかわらず、その後の数十年間、抗生物質の開発は事実上まったく進展しませんでした。スクリーニングにより、細菌に毒性のある薬剤候補が見つかることがありましたが、それらは既存の抗生物質とあまりにも類似していたため、耐性菌に対して効果的ではありませんでした.それ以来、製薬会社は抗生物質の開発を大部分断念し、慢性疾患のためのより収益性の高い薬を支持してきました.
しかし、Barzilay、Collins、および彼らの同僚による新しい研究は、創薬に対して根本的に新鮮で、ほとんど逆説的なアプローチをとっています。それは、薬がどのように機能するかを無視しています。これは、非常に強力なコンピューティングのサポートがあって初めて成功するアプローチです。
不可知論的学習
新しい抗生物質の発見の背後には、ディープ ニューラル ネットワークがあり、その学習アーキテクチャのノードと接続は、脳内の相互接続されたニューロンに触発されています。パターン認識に長けたニューラル ネットワークは、画像や音声認識などの用途で、さまざまな業界や消費者向けテクノロジに展開されています。従来のコンピューター プログラムは、分子のライブラリーをスクリーニングして、特定の定義済みの化学構造を見つけることができますが、ニューラル ネットワークをトレーニングして、どの構造的特徴が有用であるかを学習し、それらを見つけることができます。
Collins、Barzilay、および彼らのチームは、バクテリア Escherichia coli の増殖を阻害する化合物を探すようにネットワークを訓練しました .彼らは、既知の分子構造を持ち、E の成長を阻害する能力のテストで「ヒット」または「非ヒット」として分類された 2,300 を超える化学化合物のデータベースをシステムに提示することによってこれを行いました。大腸菌。 そのデータから、ニューラル ネットワークは、ヒットとしてカウントされた分子に共通する原子配置と結合構造を学習しました。
トレーニング データベース内の既知の抗生物質は約 10% の化合物にすぎなかったため、ニューラル ネットワークは、抗生物質分子がどのように機能するか、またはどのように見えるかについての仮定によって偏りがありませんでした (Barzilay は、このプラットフォームをメカニズムにとらわれないと説明しています)。このため、現在の薬物から劇的に分岐した化合物を見つける権限が与えられました.
もちろん、バクテリアを阻害する能力だけが重要な基準ではありません。シアン化物とヒ素も一部のバクテリアを殺すことができますが、それでそれらが有用な抗生物質になるわけではありません.そのため研究者は、化合物の毒性を予測し、それに基づいて候補分子を除外するようにアルゴリズムをトレーニングしました。
その後、訓練されたネットワークを Drug Repurposing Hub で解き放ちました。これは、さまざまな条件でヒトに使用するためにすでに精査されている 6,000 を超える化合物のライブラリです。ペンシルバニア大学ペレルマン医科大学の生物工学、微生物学、精神医学の総長助教授であるセザール デ ラ フエンテは、次のように述べています。人工知能を使用して新しい抗生物質を設計しようとしています。 FDA によって既に承認されている薬を再利用する方法を提供するため、「これらの分子を実際に臨床に翻訳するプロセスがスピードアップするでしょう」と彼は言いました。
Collins、Barzilay と彼らのチームは、抗菌特性のスマート ニューラルネット スクリーニングと毒性スクリーニングを組み合わせて、既存の抗生物質と非常に類似しているとスコアリングされた化合物を排除しました。 1 つの薬剤候補がパックのトップに浮上しました:c-Jun N 末端キナーゼ阻害剤 SU3327 は、糖尿病の可能な治療法としてすでに研究されています。研究者たちはこの化合物をハリシンと名付けました (2001:A Space Odyssey の人工知能である HAL へのオマージュ) ).
ラボでのテストでは、ハリシンが E の成長を停止しただけではないことが明らかになりました。大腸菌 Mycobacterium tuberculosis を含む他のバクテリアも効率的に死滅させました (結核の原因)、Clostridioides difficile (C. diff としてよく知られています) 、胃腸の病気を引き起こす）、および敗血症、肺炎、創傷感染症、およびその他の一般的な治療困難な感染症を引き起こす多種多様な他の抗生物質耐性菌.同様に有望なのは、ほとんどの抗生物質が数日間の実験室試験の後に耐性のヒントを生成する一方で、ハリシンは耐性菌を生成できなかったことです.大腸菌 1 か月間繰り返し曝露した後の突然変異体。
研究室でハリシンをテストし、抗生物質としての幅広い成功を見て、研究者がその作用機序を調べ始めたのは初めてでした. RNAシーケンシングやその他の実験を通じて、彼らはそれがプロトンの動きと細菌膜を横切る電気化学ポテンシャルを妨害することを発見しました.これらのプロトン勾配に依存する反応は、細胞の代謝と移動性にとって極めて重要ですが、医薬品化学者はそれらが細菌の標的となりやすいとは考えていませんでした。
1 億 700 万を超える化合物のコレクションをさらにスクリーニングし、同じ訓練されたネットワークを使用して、2 番目の有望な潜在的な抗生物質を明らかにしました。通常、このような分子の山をスクリーニングするという考えはばかげています。「抗生物質活性について 1 億を超える化合物を物理的にテストすることは不可能です」と、ピッツバーグ大学の生物科学の助教授であり、著者である Jacob Durrant 氏は述べています。抗生物質耐性と戦うための機械学習の使用に関する多数の研究の。しかし、このアルゴリズムはわずか 4 日間でこれらすべての分子を評価してランク付けすることができ、その分野を物理的試験の有望な候補 23 に絞り込みました。
そのうちの 1 つは、まだ名前が付けられていませんが、そのセットから可能な限り最高の新しい抗生物質として登場しました。コリンズの研究室のポスドク研究員であり、新しい論文の筆頭著者であるジョナサン・ストークスによると、この化合物の抗菌力を示す試験結果は、細胞が 論文は改訂中であったため、科学者はそれをハリシンの発表に含めることにしました。その作用の「[a]メカニズムの解明の初期段階にある」と、それが影響を与える病原体と哺乳動物細胞にとってどれほど安全であるかについての詳細を彼は電子メールで説明した.
抵抗を無駄にする
コリンズ氏によると、彼と彼のチームは現在、ネットワークの焦点を特定の病原体に限定するために取り組んでいます。これは、健康に寄与する体の本来のマイクロバイオームへの影響が少ない、より狭いスペクトルの抗生物質の開発につながる可能性があります.
de la Fuente は彼の研究室で、抗生物質発見のプロセス全体を加速しようとしています。彼の研究室では、コンピューター内で新しい分子を生成する機械学習プラットフォームと、これらの新しい分子をピペッティング ロボット用に出力して実験を行うシンセサイザーを組み合わせています。これらの実験の結果は、コンピューターにフィードバックされ、継続的に学習および改善されます。 「そうすれば、薬剤耐性感染症を治療するために分子をすぐに利用できるようになる可能性が高くなります」と de la Fuente 氏は述べています。
彼と彼の同僚は、機械学習を単に既存の化合物のスクリーニングに使用するのではなく、医薬品設計に適用することにも関心を持っています。 「仮説は、新しい抗生物質を私たちに提供するという点で、自然がインスピレーションを使い果たしたということです」とデ・ラ・フエンテは言いました. 「だからこそ、機械は…天然分子を多様化して、はるかに効果的な合成バージョンに変換できると考えています。」
この目的のために、彼らはコンピューターモデルを使用して、突然変異、選択、遺伝子組換えの影響を含む進化的変化を、その一連のイベントのフィードバックループですばやくシミュレートします。コンピューターを使えば、「進化を通じて実際にサンプリングされたことのない」新しい配列を持つタンパク質の特性を推定することが可能になるはずです. 「そして、これまでに見たことのない機能を持つ新しい潜在的な分子が生まれるかもしれません。」
デュラントは同意した。 「同じアプローチは、がんや神経変性疾患など、他の状態を対象とした創薬の取り組みにも適用できます」と彼は言いました.
一部の研究者は、耐性菌自体をよりよく理解するために機械学習を導入しています。 Nature Communications 2018 年の研究では、1,595 株の M.結核 そして、将来的に標的となる可能性のある耐性の予期しない遺伝子シグネチャを発見しました。著者が指摘したように、このアプリケーションの重要な特徴は、人間の研究者が想像する以上の「仮説を生成するプラットフォームの能力」でした。
これらのネットワークは、いつか細菌の行動の全体像を提供し、科学者が環境の影響が抗生物質の有効性をどのように変化させるかを理解するのに役立つかもしれない.栄養素レベル、pH、酸素濃度、およびその他の要因のパターンに関する膨大な量のデータを精査することは、将来的により効果的な治療への道を示すのに役立つ可能性があります.
ヒューマン タッチ
新しいアルゴリズムの成功により、一部の見出しライターは、AI によって発明された抗生物質の新時代の幕開けを宣言するようになりました。しかし、機械学習の専門家として、Barzilay はこれらの主張をすぐに認めます。この発見は、思慮深い人間の仕事なしでは不可能だったと彼女は指摘した. 「分子を発明したのは機械ではありません。機械は、人間が可能性の広大な空間をスキャンし、彼らがテストした実り多い一連の仮説にズームインするのを助けました。」
コリンズ氏は同意し、人間によって選択された高品質のトレーニング データがなければ、強力なアルゴリズムでさえ効果がなかったり、バイアスがかかったりする可能性があると指摘しました。さらに、複数の研究者が、新しい抗生物質を見つけるためにネットワークをトレーニングするために利用できる質の高いデータの量が現在限られていることを警告しており、これが将来の研究のハードルとなっています.
インシリコ研究は、見かけ上の力のすべてにおいて、インビトロ試験に取って代わるものではなく、もちろん臨床試験にも取って代わるものではありません。 Collins は、予測精度が (現在の 51% から) いつか「90% を超える」と予測していますが、その後の実験は引き続き不可欠です。
De la Fuente 氏は次のように付け加えています。そのため、研究室での実験で分子を検証する必要があります。
そのため、人間の研究者は、これらを新しい計算位置特定ツールと見なし、目に見えない潜在的な薬理学的富を求めて深い分子のランドスケープを調査します.
この分野での最終的な成功の 1 つは、AI を使用して、真に「耐性のある」抗生物質を発見または設計することです。これは de la Fuente が現在取り組んでいるプロジェクトの 1 つですが、「『抵抗防止』はムーンショットの目標のようなものです」と彼は言いました。微生物学者として、彼は次のように述べています。 …私たちにできる最善のことは、この軍拡競争で彼らについていくことです…私たちが戦いに勝ったとは考えずに。」
この記事はに転載されました TheAtlantic.com .
