タンパク質は、最高の分子折り紙です。古典的に、タンパク質は、進化が特定の機能のために何年にもわたって選択した単一の安定した構成に折り畳まれるアミノ酸の鎖として想像されます.しかし、ここ数年で、生物物理学者は、必要に応じて瞬時にリフォールディングできるいくつかの両面タンパク質を含む、その規則に対する例外がいかに多く、異常であるかを学びました.
最初に、複数の安定したコンフォメーションを持ち、2 つの異なる機能を実行できる特別なクラスのフォールド スイッチング タンパク質が発見されました。このようなタンパク質は、最初の形状と機能の自然選択が 2 番目の形状と機能に容易に悪影響を及ぼし、その逆も同様であるため、進化する可能性は低いように思われるかもしれません。しかし、現在約 100 種類が知られているフォールド スイッチング タンパク質は、あらゆる生命界で進化し、30 種類以上の生物学的機能を果たしています。
「私たちはタンパク質が 1 つの構造を持っていると考えることに慣れています。そのため、構造が解かれたら、それで終わりだと考えます。つまり、問題が解決したということです」フォールドスイッチングタンパク質。しかし、クライオ電子顕微鏡法や固体核磁気共鳴などの技術が利用可能になるにつれて、「タンパク質の別のコンフォメーションがさらに明らかになりつつあります」と彼女は言いました.
これらの技術の助けを借りて、研究者はフォールドスイッチングの単なる能力を超えたタンパク質のいくつかの例を発見しました.これらの変成タンパク質は、生物の内部で折り畳まれた形状から別の形状に急速かつ可逆的に変化します。実際、そうする彼らの能力が彼らの成功の鍵のようです.
ウィスコンシン医科大学の研究者たちは、XCL1 と呼ばれる変成ヒトタンパク質の進化の歴史を再構築しました。ある形では、ケモカインと呼ばれるシグナル伝達分子として機能し、白血球の受容体に結合し、感染症と戦うために受容体を動員します。しかし、細菌の侵入者を抗生物質として殺す第 2 の形状に簡単に切り替えることができます。
古代襞の指紋
ウィスコンシン州の研究者は、XCL1 をより詳しく調べることで、変成タンパク質がどのように進化するかを知ることにしました。ヒトの 46 のケモカインタンパク質のうち、XCL1 は変成スイッチングを示す唯一のタンパク質です。他のものは、タンパク質分子を安定した折り畳みにロックする強力なジスルフィド結合によって安定化されています。しかし、XCL1 の進化の歴史の中で、ジスルフィド結合の 1 つが失われ、2 番目のコンフォメーションが出現しました。
それがどのように起こったかを再構築するために、研究者はバイオインフォマティクスを使用して、今日の動物の約 550 ケモカインの祖先配列を推測しました。大学院生の Acacia Dishman は、推測された DNA 配列をバクテリアに挿入して、祖先のタンパク質を復活させました。その後、彼女はそれらを精製し、生物物理学的特性を測定し、核磁気共鳴で構造をチェックして、タンパク質の折り畳みの特徴的な「指紋」を調べました。
ディッシュマンは、最も古い祖先が、すべてのケモカインに共通する単一の安定したフォールドを持っていることを発見しました。再構築された進化シーケンスの少し後のタンパク質で、彼女は 2 つのフィンガープリントを検出しました。1 つは祖先のフォールド用で、もう 1 つは新しいフォールド用ですが、新しいフォールドはまれなままでした。驚くべきことに、進化の順序が少し遅れると、タンパク質は反対のことを示しました。それらは主に新しいコンフォメーションで折り畳まれ、祖先のコンフォメーションで折り畳まれることはめったにありませんでした。最後に、現代の XCL1 では、2 つのコンフォメーションがほぼ等しいことをディッシュマンは発見しました。
祖先が不均等に 2 つの折り畳みを示したのに対し、現代の XCL1 が両方を同じ割合で示したという事実は、スイッチング特性が「偶然でも人工物でもない」ことを強く示唆しています。選択されたように見えたので、それは有益であり、生物の適応度を改善したに違いありません。 1 月 1 日。
不安定性の利点
しかし、なぜ変態は2つの特殊なタンパク質を持つよりも優れているのでしょうか?科学者たちは論文で、いくつかの関連する可能性について理論化しています。 1 つのタンパク質が 2 つの役割を果たせば、細胞は複数の遺伝子を転写、翻訳、維持する必要がなくなります。しかし、より説得力のある利点は、タンパク質の変換能力が、細菌に対する防御を制御するためのより動的な方法を体に与える可能性があることです.
XCL1 は同じ確率で 2 つの折りたたまれたフォームを採用できるため、1 秒に 1 回よりも速くそれらを切り替えることができます。しかし、温度や塩濃度の変化、または結合パートナーの導入によって、その平衡が変化する可能性があります。たとえば、微生物病原体の周囲では、より多くの XCL1 タンパク質が微生物膜と相互作用するコンフォメーションにとどまり、バランスがそのフォールドにシフトします。体の他の場所では、タンパク質はより頻繁に別のフォールドを採用し、白血球の受容体に結合してそれらを動員することができます.
「このタンパク質は適切な場所で適切なタイミングで適切な機能を最大化できるため、これは有利です」と Dishman 氏は述べています。 「折り畳み構造の変化に基づくこの空間的および時間的な機能の調節は、変成タンパク質が進化する可能性がある理由である可能性があります。」
また、変成フォールドスイッチングにより、タンパク質が分解されるのを待たずに、タンパク質の構造を別のコンフォメーションに反転させるだけで、不要な機能を排除することができます。 「これには、シンプルさのエレガンスがあります」と Volkman 氏は言います。
これらの明白な利点の議論は非常に説得力があるように見えるので、なぜ XCL1 が変成フォールディングを進化させた唯一のケモカインなのかという疑問が生じます。研究者たちは、これがまだ謎であることを認めています.
ディッシュマンは、生物医学やその他の用途を持つ可能性のある変成タンパク質を設計する可能性に特に興奮しています.彼女は、ワシントン大学の David Baker と協力して、自然界には見られない変成タンパク質の設計に取り組んできました。 2 つの異なる状態をとることができるタンパク質は、本質的に双安定スイッチを作ります。これは、メモリ デバイス、モーター、センサーなど、あらゆる種類のものに役立つ可能性があります、と Baker は言います。
タンパク質の構造予測と設計は、過去 10 年間で飛躍的に進歩しましたが、それらの努力のほとんどは、単一の熱力学的に安定した堅実な構造に折り畳まれるアミノ酸配列を設計することを目的としていました。対照的に、「タンパク質を設計していて、それを変成させたい場合は、それを比較的不安定にして、展開して比較的短い時間枠でスイッチを入れる可能性があることを確認する必要がある. /P>
ベイカーは、単一の低エネルギー状態を採用するアミノ酸配列を設計するのは十分に難しいと付け加えました。ほぼ等しい確率で 2 つの異なる低エネルギー状態を採用できるものを計算することは、さらに困難です。しかし、これらの双安定スイッチがどれほど有用であるかを考えると、「複数の低エネルギー状態を持つタンパク質を設計することが本当に重要になるでしょう」と彼は言いました. 「これはタンパク質科学にとって非常に重要なフロンティアだと思います。」
