COVID-19 パンデミックの過去数年間、免疫システムについて多くのことを耳にしましたが、もちろん、私たちの免疫システムはコロナウイルスよりもはるかに多くのことを撃退しています。免疫システムは毎日数え切れないほどの病原体から私たちを見事に守っていますが、時には私たち自身の体を攻撃して、有害で致命的な炎症を引き起こすこともあります.このエピソードでは、ホストのスティーブン・ストロガッツが、ニューヨーク大学ランゴーン医療センターの免疫学者で生物科学の助教授であるシュルティ・ナイクと対談し、免疫システムがうまく機能する理由と、その有効性がどのように裏目に出るかについて学びます.
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トランスクリプト
スティーブン・ストロガッツ (00:03):私はスティーブ・ストロガッツです。これはThe Joy of Whyです 、Quanta Magazine のポッドキャスト これにより、今日の数学と科学における最大の未解決の問題のいくつかにたどり着きます。
ここ数年、科学者や医師が COVID-19 に対処する方法を学ぶにつれて、免疫システムについて多くのことを耳にするようになりました。もちろん、私たちの免疫システムは COVID と戦うだけではありません。無数の他の病原体と戦うのに役立ちます。また、損傷した皮膚や他の組織を修復します。残念なことに、免疫システムは、私たち自身の体を攻撃し始めたり、慢性的な炎症を引き起こしたりするなど、時々混乱します.したがって、私たちの健康は常に、免疫活動の適切なバランスを維持することにかかっています。では、免疫システムは正確にはどのように機能するのでしょうか?
今日私に加わって、これらすべてについて話し合うのはShruti Naikです。彼女は、NYU の Langone Medical Center の生物科学の助教授です。彼女の研究室では、幹細胞、微生物、免疫を研究しています。これには、体全体の炎症の観察が含まれますが、特に皮膚、特に皮膚細胞が損傷や刺激物への暴露をどのように記憶するかに焦点を当てています。彼女は特に、免疫細胞がどのように微生物と相互作用し、互いに相互作用し、幹細胞のような体内の他の種類の細胞とどのように相互作用するかに興味を持っています.彼女が行っている発見は、乾癬などの皮膚疾患、多発性硬化症などの自己免疫疾患、さらには癌など、さまざまな健康問題に影響を与える可能性があります. Shruti Naik、本日はご参加いただきありがとうございます。
シュルティ ナイク (01:37):ええと、私を呼んでくれてありがとう。そして、あなたが言ったように、私たちの健康の本当に重要な部分であり、病気の本当に重要な要因である炎症に焦点を当ててくれてありがとう.
ストロガッツ (01:49):ええ、まあ、それこそが私たちがあなたを求めていた理由です。私は何年もの間、炎症にとても興味を持っていました。特に、私たちが以前は何か別のものと考えていた多くの病気が、実際にはひそかに炎症の問題である可能性があると聞いた後です.
ナイク (02:06):ええ、絶対に。心血管疾患やアルツハイマー病のようなものは、ニューロンが十分に機能していないか、心臓の代謝に問題があると主に考えられていました.しかし、実際には、これらの病気の多くの根本的な原因は、実際には免疫システムが機能不全に陥り、その役割を果たせていないことにあることを認識しています.一歩下がって、それがどれほど素晴らしいことかを考えてみると、免疫システムはどこにでも存在し、どこにでもあり、体のすべての細胞が一度に免疫細胞に触れていることがわかります。 .それで、その意味は本当に注目に値しますよね？免疫システムは、私たちが今理解しようとしているこの健康の中心的なハブになることになります.これがどのように機能し、病気でどのようにうまくいかないか.
ストロガッツ (02:54):では、免疫システムについて、学校で学んだ、または学校で学ぶべきだった生物学を少しだけ実行することから始めることはできますか?そして、おそらくそれから始める方法は、それが1つのシステムのように聞こえるようにすることですが、免疫学の専門家である皆さんは、2つのシステムの観点から考える必要があると本当に言っています.自然免疫系と適応免疫系について教えてください。彼らは何ですか、そして何をしますか?
ナイク (03:21):これらは 2 つの異なるシステムですが、実際には連携して動作します。パートナーシステムですよね？つまり、2 つのシステムの最大の違いは、適応免疫システム (T 細胞と B 細胞) が、抗体産生細胞と同様に、非常に特異的な方法で病原体を見る非常に優れた能力を持っていることです。そのため、彼らは実際に病原体 A を見て、それが病原体 A であることを思い出すことができます。そして、その特異性が、適応免疫システムと自然免疫システムを本当に区別するものです。
自然免疫系は病原体を認識し、病原体と戦うこともできますが、それをうまく区別することはできません.また、はるかに迅速に実行に移されます。したがって、これは一種の防御の最前線ですが、適応免疫システムが機能するまでにはもう少し時間がかかります.
今、私は大雑把に話しています。これらの 2 つの間には中間点もあり、自然細胞から適応細胞への移行があり、一部の細胞はより自然免疫系のように機能し、一部の細胞はより適応免疫系のように機能します。しかし、それらは連続体の一種の極端です。すぐにアクティブになるものは、おそらくゲームのポーンと考えてください。もう少し時間がかかるものは、おそらく抑制して、それらの人をゲームの将軍と考えてください.
ストロガッツ (04:36):これは興味深い違いです。では、先天性は素早くて汚いもので、適応システムはもう少し洗練されたものであると考えるのは大まかに正しいでしょうか?ゆっくりですが、より洗練された方法ですか?
ナイク (04:52):その通りです。まさにそれです。したがって、自然免疫システムが来て、無差別に「オーケー、ここで何かがおかしい。この病原体を殺すために必要な分子と因子を生成するか、この組織損傷に対処するために必要なこれらの成長因子を供給する必要があります。」適応免疫システムは時間をかけて病原体について学習し、いわば最良の将軍を選択し、病原体との戦いに送り出します。
ストロガッツ (05:18):あなたはこの文脈で「学習する」という言葉を使いますが、これは非常に魅力的です。また、「適応する」という言葉は、何かが時間とともに適応し、学習し、進化していることを示唆しています。しかし、それについて驚くべきことがあります。なぜなら、私たちはしばしば、学習を、意識、または少なくとも心やニューロンを備えた何かの高次機能と考えているからです。あなたはそのような学習を意味するものではありません。これをどのように概念化するのでしょうか?適応免疫システムの学習について話すときは、そこから始めましょう。それは本当にどういう意味ですか？本当に化学物質であるそのようなものは、どのようにして学ぶことができますか?
ナイク (05:51):その通りです。これは非常に異なる種類の学習です。そして実際には、適応免疫システムと自然免疫システムの両方が学習できます。それが彼らの注目すべき点です。彼らは自分の経験を記憶するシステムですが、彼らの学習方法は非常に異なります.
つまり、適応免疫システムは、10 人の異なる人々について考えると、それぞれが虹の 1 つの色しか見ることができないプールと考えてください。そして突然、私たちは紫の世界に住んでいるので、紫を見る人はその世界に住むのに最も適しているでしょう.そして、紫を見た人は自分自身をより多く作り始め、増殖し、拡大し始めます.これらの細胞の文脈でこの類推を言っているので、特定の病原体を本当によく見ることができる細胞が選択され、体のすべてのリソースが与えられ、これらの細胞は増殖して自分自身をより多く作ります.つまり、ある意味では、病原体と戦う最高の適応免疫細胞を選択し、それを拡張することになります.
ストロガッツ (06:52):興味深い。ですから、私はこのアナロジーが好きですが、アナロジーの代わりに実際に起こっていることの世界をもう少し知ることができれば.数学者として、私はいつも形について考えたいと思っています。そしてもちろん、これは最も驚くべきことの 1 つで、体がこれまで見たことのないウイルスやバクテリア、その他の病原体を持っている可能性があります。そしてどういうわけか、免疫系は最終的には、おそらく急速に、事実上何でも認識できるようになります.それは正しい形をしており、この厄介なバグ、病原体に何らかの形でくっついたり結合したりできるものですか?それはくっつくことができるので、うまく結合しない他のものよりもうまく戦い始めることができます.形状認識のことでしょうか?
ナイク (07:33):まさにその通りです。つまり、虫のタンパク質に基づく形状認識です。ですから、COVID について考え、COVID に対して生成される抗体について考えると、本当にうまく機能する抗体は、それらのスパイクタンパク質を本当にうまく認識する抗体ですよね?つまり、構造認識であり、そのタンパク質の折り畳み、三次元構造を認識します。それが本質的に私たちが言っていることです.構造認識が優れている適応免疫細胞は、体が選んで「よし、もっとあなたを作りましょう.私たちは、あなたが悪者に会うことができることを知っており、あなたがビジネスを処理できることを知っているからです.そして、私たちはあなたをより多く作るだけでなく、悪者が取り除かれ、一掃されたとしても、私たちはあなたをある種の特殊な状態に保ちます.私たちはあなたを手放すつもりはありません.抱きしめてあげるから、悪者が戻ってきたら、すぐにあなたを呼ぶことができます。」それが一種の予防接種の基本です。
ストロガッツ (08:31):興味深いですね。さて、あなたが「私たちはあなたを抱きしめます」と言うとき、つまり、よく適応した、または病原体の形状認識能力が優れた戦闘機です.それらの戦闘機の一種の予備を保持していますか？それとも、どうにかして準備金を作るための指示を守るだけですか?
ナイク (08:49):私たちは戦闘機を予備にしています.
ストロガッツ (08:50):本当ですか?
ナイク (08:51):うん。
ストロガッツ :ファイター自身。
ナイク (08:52):その通りです。それが私たちが記憶と呼んでいるものです。私たちは記憶B細胞と記憶T細胞についてよく話します。これらは、ワクチンの寿命の所有者である細胞です。人々はその情報に少し怖がっているので、抗体は永遠に残るわけではありませんよね?彼らがワクチン接種を受け、数か月後にワクチンの力価を見ると、抗体はなくなります。しかし、これらの抗体を作る細胞である記憶 B 細胞は、生き残ります。
ストロガッツ (09:19):ああ、わかりました。
ナイク (09:20):これは、免疫反応がどれだけ優れているか、どれだけよく覚えているかの尺度であり、それらの細胞をどれだけしっかりと保護し、持続させるかです.
ストロガッツ (09:30):そして、戦いが終わった後、しばらくの間、記憶細胞が別の状態になると言いましたが、それはどういう意味ですか?それらの記憶B細胞に何が起こったのでしょうか?彼らは落ち着くか、しばらくの間抗体を作るのをやめますか?あるいは、彼らが抗体を作っているのではなく、他の細胞に指示を送って抗体を作っているのかもしれません。つまり、それは非常に紛らわしいです、あなたは認めなければなりません。あなたの被験者には、さまざまなタイプの細胞がたくさんあります.
ナイク (09:53):細胞にはさまざまな種類があり、さまざまな種類のことを行っています。したがって、あなたの体は、これらの記憶細胞が何であるかに基づいて、さまざまな場所に保持しています。時には、皮膚や腸などの私たちのバリアに直接沈着します.それはそれらをそのインターフェースに正しく配置します。つまり、病原体が戻ってきたり、悪者が戻ってきたりした場合、基本的にはすぐそこにいる人々がすぐに行く準備ができているということですよね?
そして時には、例えば記憶B細胞の場合、それは私たちの骨髄にそれらを置きます.骨髄は、たまたま血液系が発生するこの場所です。したがって、基本的に細胞に多くの抗体を作りたい場合は、骨髄内の安全な場所に置き、血液に簡単にアクセスできるようにする必要があります.そして、これが体が記憶細胞をどのように分配するかです。そして、体の周りを循環し、一種のパトロールを行い、おかしなビジネスが行われていないことを確認する記憶細胞のコホートもあります.
つまり、私たちの体を国と考えると、結界や首都に人々がいるようなもので、本当に優れた兵士であることが証明されている数人を維持したいのです。悪者に対して、良い将軍。
ストロガッツ (11:04):私の理解が正しければ、現在話しているのは、伝統的に適応免疫システムと考えられていたものです。さて、この議論における私たちの焦点は、おそらくもっと別の方向、つまり炎症と、それがうまくいかない場合のその調節不全につながるものに向かっていくでしょう.では、今からそれについて話し始めるべきですか？私たちの生来のシステムが持っている記憶のようなものはありますか?また、B 細胞と T 細胞は多くの注目を集めています。
ナイク (11:31):そうですね。
ストロガッツ :そうです、特に HIV に関連して、私たちは常に T 細胞について耳にしていました。しかし、いくつかの奇妙な名前があります — 生来のシステムのプレーヤーですよね?マクロファージ、サイトカイン、そして — 適切な言葉は何ですか?そして、彼らにはどんな思い出がありますか?
ナイク (11:47):そうです、非常に長い間、適応免疫システムだけができるのは記憶だと考えていました。適応免疫システムには、病原体の形状を認識する特異性という特性があるからです。 12 年前か 15 年前に画期的な研究があり、実際には記憶も自然免疫系の特徴である可能性があることを突き止めました。適応免疫システム
したがって、自然免疫系はマクロファージのような短命の細胞で構成されています。これらは、体のガベージ コレクターのような細胞です。彼らはすべての死んだ細胞と破片を食べ尽くします.彼らは多くの炎症性サイトカインを作るので、炎症を引き起こすタンパク質です.それらは、例えば、一酸化窒素やバクテリアを殺すものをたくさん作ります.したがって、これらは病原体に物理的に損傷を与える苛性剤です。
(12:39) 同様に、好中球も自然免疫細胞の別のサブセットであり、病原体を直接溶解して病原体を殺すことができるこの種の分子を産生することにより、病原体に多くの損傷を引き起こします。これは顕微鏡レベルでの化学兵器です。そして、繰り返しになりますが、そのような「ポーンと将軍」の類推に戻ると、これらの人はポーンであり、すぐに死んでしまうと本当に考えられていました。彼らはただ姿を現しただけで、死んでしまいました。
しかし、実際には、短命の細胞は死んでしまうかもしれませんが、その前身、前駆細胞、その元の細胞、幹細胞は非常に長い間生きていることに気づきつつあります。長い時間。そして実際、彼らは身体の経験、身体の炎症の経験を思い出すことができます。しかし、彼らは悪者の形を覚えていません。
ご存知のように、あなたはインフルエンザにかかっています。これがCOVIDでも発生することは実際にわかっています。あなたはCOVIDを持っています。そして、これらの微生物分子はすべて動き回っており、これらの宿主炎症性タンパク質はすべて動き回っています.そしてそれらはあなたの自然免疫系とそれらの自然免疫細胞の前駆細胞、それらの自然免疫細胞の幹細胞によって感知されます.そして彼らがしているのは、クロマチンを再配線することです。それらはそれらの細胞のDNAを再配線します。したがって、本質的に、多数のさまざまなタンパク質と抗菌戦闘機の発現を活性化できます.したがって、これは悪者をすぐに取り除くのに役立ちます。しかし、感染が治った後でも、これらの細胞が DNA を閉じることはありません。彼らはその DNA を開いてアクセスできるようにしておくので、2 回目のヒットがあったとき、はるかに迅速に対応できます。本質的には、細胞を訓練してより優れた殺し屋、より優れた戦闘機にするようなものであり、それをすべての細胞に対して行っています。最初に目にした病原体に関係なく、2 番目の病原体とはまったく異なる振る舞いをするようになりました。
ストロガッツ (14:34):あなたが私たちに素晴らしい比喩を与えてくれたとき、私の頭に浮かんだイメージは、ガラスと一緒にその特別なケースに保管されている消火器について考えています。緊急の場合は、ガラスを割ってください。」病原体を消すために消火器を出すためにガラスを割らなければならなかったのは、ほとんど初めてのようなものです。 2回目は、ドアを開けたままにするかもしれません。あなたはオープンとクローズの観点から話しているからです。クロマチンの状態に関しては、DNA にアクセスできるかアクセスしにくいかのどちらかです。
ナイク (15:05):そうですね — 抗菌因子や炎症性タンパク質の指示を含む DNA を開いたままにしておくだけでなく、これらの細胞は現在、あらゆるものをはるかに多く作ることができます。この要因は、分子機構が再配線される方法によるものです。つまり、消火器のドアを開けたままにしておくだけでなく、消火器の回転数を上げて、より多くの量を排出できるようにしたとします —
ストロガッツ (15:35):わかりました。ええ、必要なものは何でも —
ナイク ：防炎物質。消火器から何が出るかわかりません。
ストロガッツ (15:40):それが問題であることはわかっていますが、そうではありません。類推はよくありません。なぜなら、それは火を消すために必要なものだからです。しかし、それは役に立つものです。
ナイク :そうです、いや、そのとおりです。
ストロガッツ (15:47):では、引き続き炎症の話を続けます。では、ギアを少し切り替えて、炎症そのものについて話しましょう。炎症とは？その特徴は何ですか?
ナイク (15:57):繰り返しになりますが、免疫学者は物事を分類して名前を付けるのが好きだと思います。あるいは、これは単なる科学的なものかもしれません。どこに - 急性炎症があります。これは、私たちが古典的に炎症と考えているものです.赤み、腫れのように、虫刺され、切り傷、または皮膚に何らかの感染症がある場合、痛み、赤み、腫れがあることがわかります.これらは急性炎症の典型的な兆候です。
ストロガッツ :こちらも暑いです。
ナイク (16:22):暑い、そう、暑い。丁度。そして、それはあなたが感じることができる炎症であり、すぐに触知できます.そして、慢性的な炎症がありますが、これは少し目立たず、より欺瞞的です.そして、慢性炎症は、さまざまな病気に関連する一種の悪い炎症である傾向があります.そして、今も感謝しておりますが、経年とともに上がっていきます。したがって、慢性炎症は低度のものです — 赤み、腫れ、熱、痛みなどの明らかな兆候はありませんが、炎症性メディエーターの低度の産生があります。現在、非常に低いグレードで製造されており、最終的には私たち自身の細胞に損傷を与えています.そして、彼らは最終的に、良いことよりも害を及ぼすような結果になっています。そして、この種の情報を遮断する方法や、時には手遅れになるまでそれを検出する方法さえ完全には理解していません.
ストロガッツ (17:15):とてももどかしいですね。つまり、あなたがこれを解決するのを助けることができれば、非常に挑戦的で、ある意味で非常に重要なことだと思います.私がフラストレーションを感じていると言う理由は、他の慢性的なことを考えているからです。人々が医者に行くと、たとえば慢性疲労で、医者はこう言うかもしれません。 」ご存知のように、それを持っている患者は、自分が病気であることを知っているため、非常にイライラします.
ナイク (17:40):いいえ、そのとおりです。慢性炎症のもう 1 つの問題は、自分が病気だとわかっているだけでなく、医師や他の誰かが自分が病気であることに気づいてからでは手遅れかもしれないということです。 /P>
少し時間を取って、軽度の慢性炎症と慢性炎症性疾患を区別したいと思います. IBD、炎症性腸疾患、乾癬のようなものは、本当に明白であり、あなたが知っているように、あなたは感じることができます.乾癬、あなたはこれらの巨大なフレアを持っています.これらは慢性炎症性疾患です。慢性炎症はこの程度の低度のものです — ご存知のように、不健康な食事やメタボリック シンドロームが原因である可能性があり、この低度の炎症に起因するこの種の微視的な損傷を実際に引き起こしていることに気付かない.だから慢性疲労のようなものではないかもしれませんが、それを感じるところ、伝えることさえできます。それが起こっていることに気付いていないかもしれません。
ストロガッツ (18:34):うわー。ステルス。
ナイク :確かにステルスです。
ストロガッツ (18:37):では、そのテーマについて、現在炎症性疾患に関連していると考えられているものの、そうではないように思われる疾患について教えてください.先ほど心血管疾患について言及されたと思います。それはどのような点で炎症についてですか?
ナイク :心血管疾患 — 動脈の詰まりのように単純化してみましょう。その多くは、自然免疫系の細胞であるマクロファージが動脈壁に沿って居住することに実際に起因しています.そして、脂肪と脂質とともに、一種のガミッシュ それはブロックを引き起こすだけで、一種の厄介なガミッシュになります それが封鎖を引き起こします。そして、私たちが認識しているのは、これらすべてに引き込まれて蓄積し、封鎖を引き起こすのはこれらの炎症性メディエーターであるということですよね?したがって、血管の封鎖を推進するという点で、免疫細胞がたまたま重要なのです。
ストロガッツ (19:27):私たちはコレステロールについてよく耳にしていました.
ナイク (19:29):その通りです。そして、コレステロールは本当に悪者です。そうではないと言っているのではありません。ただ、この病気を広める免疫細胞というもう 1 つの重要な要素があり、その効果が注目されています。
ストロガッツ (19:42):がんとの関係は?
ナイク (19:44):がんは非常に興味深いものです。なぜなら、ここでは免疫細胞がヒーローにも悪役にもなり得るからです。がん免疫療法という意味でのヒーローになり得る。免疫系は、病原体と戦うのと同じように、つまり COVID のようなウイルスや他のウイルスと戦うのと同じように、がんと戦うために利用されてきました。ここで特異性、つまり形状の認識が重要になります。現在、人々は免疫細胞を訓練して、がん細胞の形状を認識し、それらを殺すようになっているからです。癌細胞の形状なので、これは非常に強力ですが、健康な細胞ではありません。そして、免疫システムがこの癌細胞を認識し、直接殺します。これにより、非常に多くの種類のがんの治療方法が変わりました。
一方、免疫系は、がんにおいてこのような悪役を担っています。特に、慢性炎症は癌において悪役を演じており、多くの異なる種類の癌がこの低悪性度の慢性炎症または組織損傷とその後の炎症に関連していることが現在わかっています.膵臓がん、結腸がん、皮膚がん、さまざまな種類のがん。そして、これは、正確に何がうまくいかないのか、そしてなぜ炎症が癌細胞が定着するための一種の肥沃な土台を作り出しているのか、私たちが本当に理解していないところです.
ストロガッツ (21:06):哀れなほど肌が白く、ほくろがたくさんある人のように。子供の頃、私は外でテニスをしていました。シャツを脱いで、今では皮膚科医の診察を受けています。わかりました、なぜ私はこれについてあなたに尋ねますか?私たちは皆、子供の頃にひどい日焼けをして肌が非常に白い場合、メラノーマやその他の厄介な皮膚病の形でトラブルを起こしやすくなる可能性があることを知っています.しかし、紫外線を細胞に当てて突然変異を引き起こしたのでしょうか、それとも火傷を負ったために炎症反応を引き起こしたのでしょうか?それとも、これはあなたが推測することさえできる種類のものですか?
ナイク (21:49):ちょっと頭に釘を打ったと思いますよね?それは私たちが古典的に考えてきたことです、ああ、突然変異、それは単なる突然変異の量です.突然変異とは本質的に、細胞の増殖や細胞死の制限を担う特定の遺伝子における DNA コードの変化です。そして、突然変異が形成されると、基本的に、これらの細胞が制御不能に成長することを可能にします.そのため、非常に長い間、これらの変異の数ががんの感受性を左右すると考えられてきました.しかし、人々が実際に健康な皮膚の突然変異を配列決定すると、非常に多くの細胞がこれらの突然変異を持っていることがわかりますが、皮膚全体に腫瘍があるだけではありません.
ですから、その分野が現在どこにあるのかは、それがなぜなのかを理解しようとしていると思います.たとえば、この細胞がより多く増殖するように遺伝子に突然変異を起こし、実際に癌を発症するためには、他に何が必要でしょうか。そして、まさにあなたが言った、火傷とそれに続く炎症が、それを維持する一種の環境を作り出しているのかもしれません.そのため、現在ラボでこれらの実験を行っています。これが予備データと呼ばれるものですが、私は推測します.
ですから、マウスに皮膚を短時間だけ炎症を起こさせます。刺激物を与えます。それは簡単で、炎症を解決します。そして、数か月後に戻ってきて発がん性物質にさらすと、さらに多くの腫瘍が形成されます.
ストロガッツ :うーん。
ナイク (23:15):皮膚は完全に正常な状態に戻り、すべて問題ありません。しかし、炎症を起こしたことのないマウスと炎症を起こしたマウスを比較すると、腫瘍が 10 倍多いようです。
ストロガッツ :うーん!
ナイク (23:26):それで、表面的にはすべてが正常に見えるので、その理由を突き止めようとしています。しかし、急性の炎症の後にそこに保持される種類の細胞、またはその急性の炎症の発作がどのように癌を引き起こす細胞または癌になる細胞を根本的に変化させているかのいずれかで何かが起こっています.そのため、私たちはよくわかりません。ここで回答する必要がある多くの質問があります.
ストロガッツ (23:54):ほぼ可能に思えます — おそらくこれは空のパイかもしれませんが、あなたが今説明したシステムで、対照群と対照群の突然変異の数を測定することは可能でしょうか?炎症性の侮辱？お分かりのように、がんの素因に違いをもたらしているのは突然変異ではありません。
ナイク (24:14):起こりうることが 2 つありますよね?これらの 2 匹のマウスの突然変異の数が同じで、突然変異のある細胞がより癌になる原因となっている別の何かがあるか、または現在のシステムでは、それらの細胞が実際により多くの突然変異を蓄積しているということです。よりオープンでアクセスしやすいものです。免疫前駆細胞の記憶からコード化されたものと同じものは、これらの細胞がより多くの変異を起こしやすくなる可能性があるのと同じものです。これは、これらの細胞の DNA がよりオープンになり、より多くの変異を感知できるようになったためです。彼らの細胞が DNA 損傷に反応する方法は変わるかもしれません。
つまり、私たちのすべての細胞は、DNA に損傷があるといつでも、これらの驚くべき修復機構を持っています。DNA にいかなる種類の損傷も与えたくないからです。あなたのゲノムはあなたの体、あなた自身のコードブックですよね？したがって、このコードを整理しておく必要があります。しかし、炎症がそのDNA損傷応答をどのように変化させるかはわかっていません.これらすべてを解読して理解する必要があるのは、がん細胞が離陸することを可能にするシグナルとは何か、そしてそれらのシグナルを元に戻すことができるのか?それとも、これらの変化を元に戻し、細胞が最初から離陸するのを防ぐことができるでしょうか?
ストロガッツ (25:31):このセグエを自分の作品の一部にしてくれてうれしいです。非常に注目に値するからです。そして、あなたとあなたの学生や協力者が何をしているかについて話し合う時間を確保したいと思います.しかし、それに入る前に、邪魔にならないようにしておくべき用語があると思います。あなたのことについて読んだとき、私はそれを読んでいました：単一細胞トランスクリプトミクス。それは何ですか？また、炎症研究とどのように関連していますか?
ナイク (25:55):これは素晴らしい新しいテクニックです。それはとてもファンシーで、とても有益です。つまり、単一細胞トランスクリプトミクスでは、そこで使用されている単語に分解できます。単細胞、一細胞ですよね？トランスクリプトミクス。つまり、どの遺伝子がタンパク質コードに活発に生成されているかを見ています.遺伝子はタンパク質になりますが、その中間にあるのがメッセンジャーRNAです。そのため、分析するすべての細胞のメッセンジャー RNA の転写産物を、単一細胞レベルで測定します。したがって、細胞 A はこれらの千の遺伝子を作成し、細胞 B はこれらの他の千の遺伝子を作成し、細胞 C はこれらの他の千の遺伝子を作成していると言えます。
このようにして、私の組織内のすべての細胞の正体だけでなく、それらがいつでも何を作っているかを知ることができます.基本的に、この複雑で不均一な組織の中で、どの細胞が何を作っているかを正確に把握できます。では、あなたの皮膚は 40 から 50 種類の異なる細胞であり、この癌で A 因子が作られているとしたら、その因子を誰が作っているのか、どうすればわかりますか?そして、どうすれば、その因子の発現を促進するシグナルが何であるかを知ることができますか?したがって、単一細胞レベルのテクノロジーに進むことで、「これは、この特定の時間にこれを行っているセルであり、隣接するセルがこれを行っており、その隣のセルがこれを行っており、他のセルがこれを行っており、 this is how they work together.”
Strogatz (27:30):Well, this is fantastic. It means, like so many things in the history of science, that the ability to see, whether it was through microscopes, or telescopes — better measurements lead to so many advances. So then, regarding your research, though, if we can start drilling in, one of the main things that you study is how tissues sense inflammation and respond to it. Let’s talk about mice. You mentioned about irritating their skin. You irritate their skin, you get them inflamed, then what? What is it you’re trying to find? And what did you find?
Naik (28:01):You know, at the beginning of this conversation, we were talking about how immune cells talk to nearly every cell of the body. And so we wondered what the consequences of those conversations were. Because if every cell of the body is speaking to an immune cell, and when you have, for instance, a pathogen encounter, that pathogen is not just sensed by immune cells, it’s also sensed by the epithelial cells in your skin. Those are your outermost cells of your epidermis. It’s also sensed by your blood vessels, your neurons, your fibroblasts, the cells of your connective tissue that make collagen. All of these cells of the tissue really work in concert to cope with this pathogen and eliminate it and then heal. And so we wondered, when your tissue has these kind of experiences, what happens after the fact? And can cells outside the immune system remember, in the way that cells inside the immune system remember?
So we did a pretty simple experiment which was, we gave our mice an irritant that was short-lived. When the irritant was removed, the skin went back to looking like its healthy, normal state. And then we asked, how is that skin different now? And in particular, we asked, how are the long-lived cells of that skin different? So, the tissue stem cells. And the reason we wanted to know long-lived cells is because when you think about memory, and when you think about things that last in our body, our health, the short-lived cells are going to die off. The cells that are sloughed off the surface of your skin are going to be gone, so it doesn’t matter if they are changed by inflammation. But the cells that sit in the lowermost layer of your epidermis, and give rise to all of your other cells, the stem cells that live there throughout our lifetime and constantly pump out tissue. How are those cells changed?
(29:53) And so we basically challenged them to make tissue by causing a wound. And what we realized was, even after this small bout of inflammation, these cells were so much better at healing, they had learned from this inflammatory assault, to now be in a poise state, maintain accessibility at different wound repair sites, and different inflammatory sites in their DNA. And so when you came with a secondary wound, they were able to repair it much, much faster, even if that secondary wound came half a year later.
Strogatz :So first comes the irritation, then comes the wound?
Naik (30:33):Basically, you have a first inflammatory bout. It goes away. And you assume your tissue and its stem cells have come back to their healthy state. But in fact, now they’ve learned from that. And when you have a secondary challenge, when you have a wound or something else, they’re much better at healing.
Strogatz (30:50):This is revolutionary, right? I mean, maybe you don’t want to say it about your own stuff. But it’s wild, that this is a new kind of learning for healing, that’s not happening in the immune system itself. Or maybe we should have a more expansive view of what the immune system is?
Naik (31:05):Yeah, I think both. One, I think it’s pretty cool, because it sort of says, like, your body is constantly learning, and it’s learning at the level of its cells and its DNA. So it’s indexing its experiences. And every cell in the body likely does this, I want to say likely, because we haven’t tested every cell in the body.
But the long-lived cells really do remember their encounters. And it’s really a process of education. So, your cell is not just sort of sitting along there, being a barrier in your epidermis, it’s actually learning from its experiences and getting better and adapting. And that, to me is a very sort of hopeful way of looking at our physiology.
Strogatz (31:44):And so, it’s learning, again, in this way that has to do with DNA accessibility modifications or something like that?
Naik (31:51):Right. So the way it learns is exactly the way the innate immune system learns. Which is, if you have a cell that has never seen inflammation before, or never seen a wound before, it senses that wound, it opens up DNA at key wound-response genes and key inflammatory genes. Once that wound is done, it’s no longer making the protein or the transcript, but the DNA is still accessible and open. So when you have a second assault, it’s much better at responding. So it’s this idea of just remembering and indexing parts of the DNA that it needs, and then it can come back to it.
Strogatz (32:28):And in terms of open, maybe we should just say exactly what we’re talking about.
Naik (32:32):Once again, we always talk about DNA as a code for protein. So if your DNA is closed, then you can’t translate the code. So you have open DNA, and then you have — essentially, proteins and enzymes come and bind to this DNA, make mRNA or transcripts, and that mRNA can be made into protein. Without open DNA, that doesn’t happen.
Strogatz (32:54):Wild. So, since you’re telling me so many things that are blowing my mind, let me ask about this long-lived idea. I wanted to explore, a little bit, something you said about long-lived cells, because I’m used to the idea that the cells of my outermost layer of my skin do slough off, like all of ours do, I don’t know what, on a timescale of a couple of weeks, or something, it gets replaced?
Naik (33:15):About 42 days.
Strogatz :Whoa, that’s pretty specific. Forty-two days, what’s that, a month and a half, or something?
Naik :Yeah.
Strogatz (33:22):So what does that mean? A given cell might expect to, on average, live there about 42 days, and then…?
Naik (33:28):Your skin is this multi-layered organ. You have the outermost layer, the epidermis, and the layer below it, the dermis, right? In the epidermis, even the epidermis has many, many layers. The lowermost layer of the epidermis is where your progenitors, or your stem cells, live. And these cells do not get sloughed off. They tether onto that lower layer. They attach, and they continuously produce daughter cells that are making the rest of the layers and being sloughed off. And as the layers slough off, new cells are produced from the lowermost layer. So that lowermost layer is the one that’s going to stay with you for life.
Strogatz (33:28):Is that right?
Naik (33:33):Right.
Strogatz :Really?
Naik (33:43):And that’s where the mutations accumulate. And that’s where — yeah.
Strogatz :Oh, whoa.
Naik :So those are your tissue stem cells.
Strogatz (34:11):So you’re really talking long-lived, they’re part of us, they’re going to be with us our whole life.
Naik (34:15):Forever, forever. You can actually take those out, like I could punch biopsy your skin, and expand them out and, you know, and recreate a whole new skin.
Strogatz (34:25):Okay, well, I want to go all kinds of different directions with you. One thing that we should discuss is some of the implications of these fantastic findings of yours about the memories that other kinds of cells retain, that aren’t just immune cells. What are some of the implications of this kind of research for things like wound repair or aging, autoimmune conditions?
Naik (34:47):Yeah, I mean, all of the above, right? So we talked about implications for cancer, which is often called a wound that doesn’t heal, but there’s definitely implications for autoimmunity and aging. So, a lot of autoimmune diseases are recurrent, meaning they come back and go away. They’re sort of remitting and relapsing; they wax and wane. And they always occur in the same site.
So despite the fact that our skin is a huge organ, for instance, psoriasis often shows up on elbows. And in patients, it’ll go away and come back, and it’ll flare in the same exact location. And so the specificity of that really suggests that there’s something in that tissue that is remembering that disease. And for a very long time, it was thought it was immune cells.
But immune-targeting therapies don’t get rid of the disease. So there’s no cure. And so this is where our work really sort of shone the light on other cells, and if we should be targeting these other cells, to have curative therapies for autoimmune disease. And so that’s one of the things that we’re trying to pursue is, how do we turn back time and take away inflammatory memories in disease contexts? Or, how do we bolster inflammatory memories to promote things like wound repair.
(36:07) And achieving a balance, right, because this is an evolutionary tradeoff. Inflammation makes you better at wound healing, but it can also go completely awry. And so you’re sort of walking a tight rope. That’s, I think, where we are now, and what we’re trying to tackle.
Aging is another — you brought this up — very interesting area, because very often, when people look at the DNA, or the chromatin of aged cells, or cells from aged individuals, you find that inflammatory genes have more accessibility. And so, this idea has sort of come up over and over again, which is, maybe that phenomenon of aging is really just an accumulation of your inflammatory encounters over your lifetime, to the point where it’s sort of a Goldilocks effect, where there’s — this inflammatory memory or training can be good and good and good and — but then at some point, it becomes deleterious and bad. And you really want to find that sort of magical good point. And beyond that, it’s detrimental.
Strogatz (37:15):This is — this is crazy. So interesting, because I had been sort of, my whole life, led to think that aging had to do with accumulation of mutations, because that’s the way we used to talk and think, right? But now you’re making me think it’s also, or maybe instead, about accumulation of inflammatory events. It’s a little different, right? Quite different.
Naik (37:39):Yeah, there is an accumulation of mutations, but there’s also a shortening of telomeres. And by the way, there’s a link there, because inflammatory cytokines have been linked with telomere shortening.
Strogatz (37:50):Better remind us what telomeres are.
Naik :So —
Strogatz :That’s okay. Let’s do it.
Naik (37:57):So these are the ends of your, of your chromosomes. They sort of get shorter with age, and every time your cell duplicates. And so telomere shortening is considered a hallmark of aging. But I think that — it’s not just one thing, right? It would be — I would be remiss to say it’s just inflammation, or it’s just inflammatory memory, or it’s just your metabolism going haywire. I think it’s accumulation of all of these things, and understanding how they’re interrelated is going to be really critical.
Strogatz (38:27):So it’s almost like, there’s a lot of ways to get old. You’re discovering some more new ones.
Naik (38:32):Yes, exactly. Exactly.
Strogatz (38:35):You, and the people in your line of work.
Naik :But we also want to find out ways to reverse some of that and increase health span. I’m hopeful that there are going to be inroads in the next decade that really allow us to do that.
Strogatz (38:48):This is a very uplifting ending. I guess I should just say thank you very much, Shruti, this has been a really fantastically interesting conversation.
Naik (38:57):Thank you for having me. It was so much fun talking about the immune system.
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