あなたはケニアで一生に一度の休暇を過ごしています。サファリでサバンナを横断し、ツアーガイドがあなたの右側に象を、左側にライオンを指摘しています。数年後、あなたは故郷の花屋に足を踏み入れ、風景に点在するジャッカルベリーの木の花のような匂いを嗅ぎました。目を閉じると、店が消えてランドローバーに戻ります。深く息を吸い込み、幸せな思い出にほほ笑む。
では、巻き戻してみましょう。あなたはケニアで一生に一度の休暇を過ごしています。サファリでサバンナを横断し、ツアーガイドがあなたの右側に象を、左側にライオンを指摘しています。目の隅から、サイが車を追いかけているのに気づきます。突然、あなたに向かって全力疾走し、ツアーガイドが運転手にアクセルを踏むように叫んでいます。アドレナリンが急上昇すると、「このままでは死ぬ」と思うでしょう。数年後、花屋に足を踏み入れると、甘い花の香りがあなたを震えさせます.
カリフォルニア州ソーク生物学研究所のポスドク研究員である Hao Li 氏は、「脳は基本的に匂いをポジティブまたはネガティブな感情と関連付けています」と述べています。それらの感情は、記憶と結びついているだけではありません。それらはその一部です:脳は情報をエンコードするときに感情的な「価」を情報に割り当て、経験を良い記憶または悪い記憶として固定します。
そして今、私たちは脳がそれをどのように行うかを知っています.リーと彼のチームが最近 Nature で報告したように 笑顔を呼び起こす記憶と身震いを引き起こす記憶の違いは、ニューロテンシンとして知られる小さなペプチド分子によって確立されます。彼らは、脳がその瞬間の新しい経験を判断すると、ニューロンがニューロテンシンの放出を調整し、そのシフトが入ってくる情報をさまざまな神経経路に送り、正または負の記憶としてエンコードされることを発見しました.
この発見は、記憶の創造において、脳が物事を恐る恐る記憶するように偏っている可能性を示唆しています。これは、私たちの祖先が用心深さを保つのに役立ったかもしれない進化上の癖です.
この調査結果は、「相反する感情に私たちがどのように対処しているかについて、重要な洞察を与えてくれます」と、トリニティ カレッジ ダブリンの神経科学者で、この研究には関与していないトマス ライアンは述べています。 「脳回路の分子的理解をどこまで押し進めることができるかについて、私自身の考えに本当に挑戦しました。」
また、メカニズムの崩壊が「過度の否定的な処理」につながる場合に発生する可能性がある、不安、依存症、およびその他の神経精神医学的状態の生物学的基盤を調査する機会も開きます.理論的には、新薬によるメカニズムの標的化は治療への道となる可能性があります.
不安障害の生物学を研究し、この研究には関与していないフロリダ州立大学の准教授である Wen Li 氏は、「これは本当に並外れた研究です」と述べ、恐怖と不安に関する精神医学の概念に大きな影響を与えます.
デンジャラスベリー
神経科学者は、私たちの脳が記憶をどのようにコード化して記憶するか、または記憶を忘れるかを正確に理解するにはまだほど遠い.それにもかかわらず、原子価の割り当ては、感情的な記憶を形成するプロセスの不可欠な部分と見なされています.
環境の手がかりや経験を良い記憶または悪い記憶として記録する脳の能力は、生存に不可欠です。ベリーを食べると非常に気分が悪くなる場合、私たちは本能的にそのベリーとそれに似たものを避けます。ベリーを食べておいしい満足感が得られるなら、もっと探してみよう。 「刺激や物体に近づくべきか避けるべきかを判断するには、それが良いか悪いかを知る必要があります」と Hao Li は言いました。
「ベリー」と「病気」や「楽しみ」など、異なるアイデアを結びつける記憶は連想記憶と呼ばれ、多くの場合、感情的になります。それらは、扁桃体と呼ばれる脳の小さなアーモンド形の領域で形成されます。扁桃体は伝統的に脳の「恐怖中枢」として知られていますが、喜びやその他の感情にも反応します。
扁桃体の一部である基底外側複合体は、環境内の刺激を正または負の結果に関連付けます。しかし、数年前、マサチューセッツ工科大学の神経科学者 Kay Tye が率いるグループが、マウスの基底外側扁桃体で驚くべきことが起こっていることを発見し、Nature 2015 年と Neuron で 2016 年。
タイと彼女のチームは、音を砂糖水または軽い電気ショックのいずれかと関連付けることを学習しているマウスの基底外側扁桃体を調べたところ、それぞれの場合で、ニューロンの異なるグループへの接続が強化されることがわかりました。後で研究者がマウスのために音を鳴らしたところ、学習した報酬または罰によって強化されたニューロンがより活発になり、関連する記憶への関与が実証されました。
しかし、Tye のチームは、何が情報を適切なニューロンのグループに向けているのかを知ることができませんでした。スイッチ オペレーターとして機能したのは何ですか?
報酬と罰の学習において重要であることが知られている神経伝達物質であるドーパミンは、明白な答えでした.しかし、2019 年の研究では、この「気分が良くなる」分子は記憶の感情をコード化できるものの、感情に正または負の値を割り当てることはできないことが示されました。
そこで研究チームは、正の記憶と負の記憶が形成される 2 つの領域で発現する遺伝子の調査を開始し、その結果から、ニューロン間のシナプス結合をゆっくりと着実に強化できる小さな多機能タンパク質であるニューロペプチドに注目しました。彼らは、扁桃体ニューロンの 1 つのセットが、他のセットよりも多くのニューロテンシン受容体を持っていることを発見しました.
以前の研究では、わずか 13 アミノ酸長のわずかな分子であるニューロテンシンが、恐怖反応を含む報酬と罰の処理に関与していることが示されていたため、この発見は心強いものでした。 Tye のチームは、マウスの脳内のニューロテンシンの量を変更するとどうなるかを調べることに着手しました。
大きな個性を持つ小さな分子
その後、何年にもわたってマウスの神経細胞を外科的および遺伝子的に操作し、その結果としての行動を記録しました。 「博士号を取得するまでに、少なくとも 1,000 件の手術を行っていました」と、両方の論文の著者であり、2015 年の論文のリーダーである Praneeth Namburi 氏は述べています。
その間、Tye は成長中の研究室を MIT から全国のソーク研究所に移しました。 Namburi は MIT に滞在し、現在はダンサーやアスリートがどのように動きの中で感情を表現するかを研究しています。Hao Li はポスドクとして Tye の研究室に参加し、Namburi のメモを拾いました。パンデミックによってプロジェクトはさらに停滞しましたが、ハオ・リーは必須要員の地位を要求し、基本的に研究室に移動し、時にはそこで寝ることさえして、プロジェクトを続けました。 「どうやって彼がそんなにモチベーションを保っていたのか、私にはわかりません」と Tye は言いました。
研究者は、扁桃体のニューロンがニューロテンシンを作らないことを知っていたので、最初にペプチドがどこから来ているのかを突き止める必要がありました.脳をスキャンしたところ、多くのニューロテンシンを産生し、長い軸索を扁桃体に突っ込んでいる視床のニューロンを発見しました。
Tye のチームは次に、音をおやつまたはショックのいずれかと関連付けるようにマウスに教えました。彼らは、ニューロテンシンレベルが報酬学習後に扁桃体で増加し、罰学習後に低下することを発見しました.マウスの視床ニューロンを遺伝子操作することで、ニューロンがいつ、どのようにニューロテンシンを放出するかを制御することができました。ニューロテンシンを扁桃体に放出するニューロンを活性化すると報酬学習が促進され、ニューロテンシン遺伝子をノックアウトすると罰学習が強化されました。
彼らはまた、環境の手がかりへの原子価の割り当てが、それらへの積極的な行動反応を促進することも発見しました。研究者が視床ニューロンをノックアウトして、扁桃体が正または負の原子価に関する情報を受け取るのを防ぐと、マウスは報酬を集めるのが遅くなりました。脅威的な状況では、ネズミは逃げるのではなく凍りつきます.
では、これらの結果は、原子価割り当てシステムが故障した場合、たとえば怒っているサイが充電しているときに何が起こることを示唆していますか? 「あなたはほんの少しだけ気にするでしょう」とTyeは言いました。その瞬間のあなたの無関心は記憶に記録されます。そして、後になって同じような状況に陥ったとしても、あなたの記憶が、緊急に逃げようとする動機にはならないだろう、と彼女は付け加えた.
しかし、脳回路全体が停止する可能性は低いと、テュレーン大学脳研究所のジェフリー・タスカー教授は述べています。原子価を逆転させるのではなく、突然変異やその他の問題によって、メカニズムがうまく機能しなくなる可能性が高くなります。 「猛威を振るうトラを愛のアプローチと誤解するような状況を誰かが見たら、私は困惑するだろう」と彼は言った.
Hao Li は同意し、一次原子価システムが機能しなくなった場合でも、脳には報酬と罰を強化するためのフォールバック メカニズムがある可能性が高いと指摘しました。これは、今後の研究で追求すべき興味深い問題になるだろう、と彼は付け加えた.
原子価システムの欠陥を研究する 1 つの方法は、日常的に恐ろしいと判断される状況でさえ、恐怖を感じないと報告しない非常にまれな人々を調べることかもしれない、と Tasker は指摘しました。扁桃体にカルシウム沈着を形成し、恐怖反応を弱めるウルバッハ・ヴィーテ症候群など、さまざまなまれな状態や怪我がこの影響を与える可能性があります.
脳は悲観主義者
この発見は、「恐怖回路と扁桃体の役割についての私たちの理解と思考を前進させるという点で、かなり大きなものです」と Wen Li 氏は述べています。ドーパミンほど知られていないが、脳内で重要な役割を果たしているニューロテンシンのような化学物質について、私たちはさらに学んでいる、と彼女は付け加えた.
この研究は、脳がデフォルトで悲観的である可能性を示している、と Hao Li は述べた。報酬について学ぶために、脳はニューロテンシンを生成および放出する必要があります。罰について学ぶのにかかる労力が減ります。
このバイアスのさらなる証拠は、最初に学習状況に置かれたときのマウスの反応から得られます。新しい関連性が正か負かを知る前に、視床ニューロンからのニューロテンシンの放出が減少しました。研究者は、新しい刺激には、そのコンテキストがより確実になり、それらを引き換えることができるまで、より負の原子価が自動的に割り当てられると推測しています.
「あなたはポジティブな経験よりもネガティブな経験に敏感です」とハオ・リーは言いました。車に轢かれそうになった場合、その記憶はおそらく非常に長い間覚えているでしょうが、おいしいものを食べた場合、その記憶は数日で消えてしまう可能性があります。
ライアンは、そのような解釈を人間に拡張することに対してより慎重です. 「私たちは非常に貧しい環境で育ち、非常に特殊な遺伝的背景を持つ実験用マウスを扱っています」と彼は言いました.
それでも、将来の実験で、恐怖が人間の脳の実際のデフォルト状態であるかどうかを判断することは興味深いだろうと彼は言った.
この発見は、脳がいかに統合されているかを示す好例でもある、と Wen Li は述べた。脳内のどのニューロンが視床に信号を送っているかを知ることは興味深いだろう.
Nature Communications に掲載された最近の研究 単一の恐怖記憶が脳の複数の領域にエンコードされる可能性があることを発見しました。どの回路が関与するかは、おそらくメモリに依存します。たとえば、ニューロテンシンは、語彙を学ぶときに形成される「宣言的」記憶など、あまり感情を伴わない記憶を符号化するためにはおそらくあまり重要ではありません.
Tasker にとって、Tye の研究が 1 つの分子、機能、および動作の間に発見した明確な関係は非常に印象的でした。 「信号と動作、または回路と機能の間に 1 対 1 の関係を見つけることはめったにありません」と Tasker 氏は述べています。
神経精神医学の標的
原子価の割り当てにおけるニューロテンシンと視床ニューロンの役割の明確さは、神経精神障害の治療を目的とした薬物の理想的な標的になる可能性があります。理論的には、原子価の割り当てを修正できれば、病気を治療できるかもしれない、と Hao Li は言った。
ニューロテンシンを標的とする治療薬が、すでに形成された記憶の価数を変えることができるかどうかは明らかではありません。しかし、それが希望です、とナンブリは言いました。
薬理学的に、これは簡単ではありません。 「ペプチドは扱いにくいことで知られています」とTasker氏は述べた。なぜなら、それらは異物や血液化学の変動から脳を隔離する血液脳関門を通過しないからである.しかし、それは不可能ではなく、標的薬の開発はまさにこの分野が向かっているところだと彼は言いました.
脳が原子価を割り当てる方法についての私たちの理解には、まだ重要なギャップがあります。たとえば、ニューロテンシンが扁桃体ニューロンのどの受容体に結合して原子価スイッチを反転させるのかは明らかではありません。 「それはいっぱいになるまで気になります」とTyeは言いました。
問題のある原子価割り当てがどのように不安、中毒、またはうつ病を引き起こす可能性があるかについても、まだあまりにも多くのことが不明である.ニューロテンシン以外にも、介入の潜在的な標的となる可能性のある神経ペプチドが脳内にたくさんある、と Hao Li は述べた。彼ら全員が何をしているのか、私たちは知りません。彼はまた、経験が良いか悪いかが明確でない、よりあいまいな状況に脳がどのように反応するかを知りたいと思っています.
これらの疑問は、荷物をまとめて一晩家に帰った後もずっと、ハオ・リーの頭の中に残っています。彼は、自分の脳内のおしゃべりな細胞のネットワークが自分の感情を動かしていることを知ったので、良いニュースや悪いニュースに反応して、脳がニューロテンシンを送り出したり抑制したりしていると友達と冗談を言っています.
「これが生物学であることは明らかです。誰にでも起こります」と彼は言いました。これにより、「機嫌が悪いときに気分が良くなります。」
