DNA複製中のエラーがどのように癌につながるか|生き物

体の細胞が分裂するたびに、その DNA も複製されます。 DNA 複製中、DNA ポリメラーゼはヒトゲノムの約 30 億塩基対をコピーする必要があります。残念なことに、DNA ポリメラーゼは、新しく合成された DNA にも間違ったヌクレオチドを挿入する可能性があります。シーケンス内のこれらの不適切な塩基を修復するために、いくつかの細胞メカニズムが採用されています。これらのメカニズムには、校正、鎖指向のミスマッチ修復、切除修復、DNA 損傷の直接反転、二本鎖切断修復などがあります。ただし、いくつかの複製エラーは、細胞分裂によって次の細胞世代に伝わり、突然変異になる可能性があります。体細胞変異として知られるこれらの変異は、細胞が分裂するにつれて体内に蓄積し、がんを引き起こす可能性があります。生殖細胞変異などの一部のがん変異は、次世代にも継承される可能性があります .

対象となる主な分野

1. DNA複製中にエラーが発生する仕組み
– 相補的な塩基対形成、
2. DNA 複製のエラーはどのように修正されますか
– DNA修復メカニズム
3. DNA複製中のエラーはどのようにがんにつながるのか
– がんの原因となる遺伝子の変異

重要な用語:がん、がんを引き起こす遺伝子、細胞分裂、DNA ポリメラーゼ、DNA 複製、突然変異、修復メカニズム

DNA 複製中にエラーが発生する仕組み

DNA 複製中、DNA ポリメラーゼは、古い DNA 鎖のヌクレオチドに基づいて、新たに合成される DNA 鎖に相補的なヌクレオチドを追加します。共通の塩基対形成パターンは、グアニンとのアデニン塩基対およびチミンとのシトシン塩基対です。相補的な塩基対形成は 図 1 に示されています .

図 1:相補的な塩基対形成

DNA複製におけるエラーの原因

DNA 複製のエラーの原因については、以下で説明します。

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ほとんどの複製エラーは、アデニンとシトシン、チミンとグアニンの塩基対合など、非互変異性ヌクレオチドのミスペアリングが原因で発生します。空間内のヌクレオチドの位置のわずかなシフトは、DNA 二重らせんによって許容されます。このタイプの塩基のミスペアリングは、ぐらつきとして知られています。

入ってくるヌクレオチドの互変異性シフトが原因で、いくつかの複製エラーが発生します。両方のプリンとピリミジンは、互変異性体として知られるさまざまな化学形態で存在する可能性があります .プロトンは、異なる互変異性体の同じ構造内の異なる位置を占めます。したがって、ヌクレオチド塩基のより一般的なケト型は、より希少なエノール型にシフトします。グアニンの互変異性化は 図 2 に示されています .

図 1:グアニン互変異性化

ヌクレオチドの挿入または削除は、DNA 複製の鎖滑り中に発生する可能性があります。また、DNA 複製でエラーが発生する可能性もあります。

DNA 複製のエラーの修正方法

DNA複製のエラーは、さまざまな方法で修正できます。その一部を以下に示します。

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校正 – DNA ポリメラーゼには、入ってくるヌクレオチドや 3' から 5' へのエキソヌクレアーゼ活性を「ダブルチェック」して、塩基のミスペアを修正するなどのメカニズムが備わっています。

ストランド指向のミスマッチ修復 – Mut タンパク質複合体は、塩基のミスペアによって引き起こされる DNA ストランドの歪みを認識し、修正します。

ヌクレオチド除去修復 (NER) – NER は、DNA 鎖への紫外線損傷を修復するメカニズムです。

DNA 損傷の直接逆転 – DNA 損傷の直接逆転は、DNA 損傷の除去とそれに続く DNA 鎖の再合成に関係しています。

二本鎖切断修復 – 非相同末端結合と相同組換えは、二本鎖切断修復に関与する 2 種類のメカニズムです。

DNA複製中のエラーが癌につながる仕組み

不一致の塩基のほとんどは、上記のメカニズムによって修復されますが、ただし、ヌクレオチドのミスマッチの一部は、細胞分裂によって次の細胞世代に受け継がれる可能性があります。そして、それらはゲノムの塩基配列に永久に組み込まれることで突然変異となります。しかし、突然変異率は、細菌ゲノムでは 1 億から 10 億塩基対ごとに 1 つの突然変異、ヒトゲノムでは 100 から 1,000 ヌクレオチドごとに 1 つの間違いと同じくらい低いです。

突然変異は、分裂するにつれて細胞集団内に蓄積されます。突然変異は、突然変異のプラスの効果として集団内で遺伝的変異を生み出しますが、ほとんどの突然変異は癌を引き起こします。がんは、体の他の部分に広がる可能性のある異常な細胞増殖です。異常な細胞増殖が体の他の部分に広がっていない場合、それは腫瘍と呼ばれます。一般に、突然変異の 3 分の 2 が癌を引き起こします。細胞分裂と細胞増殖の制御に関与する遺伝子の変異は、がんを引き起こす可能性があります。がんの原因となる遺伝子には、がん抑制遺伝子、DNA 修復遺伝子、がん原遺伝子などがあります。がんの原因となる突然変異の一部を図 3に示します。 .

図 3:がんを引き起こす突然変異

がんの原因となる遺伝子

腫瘍抑制遺伝子

腫瘍抑制遺伝子は保護遺伝子の一種で、細胞分裂と細胞死の速度を監視することで細胞増殖を制限します。腫瘍抑制遺伝子の突然変異は制御不能な細胞増殖を引き起こし、腫瘍として知られる細胞塊を形成します。腫瘍抑制遺伝子の一部は p53 です、BRCA1 、および BRCA2 .

がん原遺伝子

変異した癌原遺伝子は、癌遺伝子として知られています。がん遺伝子は、がんを引き起こす可能性があります。がん遺伝子の変異は遺伝しません。 2 つの一般的な癌遺伝子は HER2 ですと ras . HER2 遺伝子は、がんの増殖と広がりの制御に関与しています。 ras 遺伝子ファミリーは、細胞増殖、細胞死、および細胞コミュニケーション経路のタンパク質をコードしています。

DNA修復遺伝子

DNA 修復遺伝子は、DNA 複製におけるエラーの修正に関与するタンパク質にコードされています。これらの遺伝子の変異により、がんの原因となるエラーを修復できない欠陥タンパク質が生成されます。一例として、DNAリガーゼは、ニックの入ったDNAのライゲーションに関与する酵素です。 DNA リガーゼ遺伝子の変異により、ニックが入った DNA がゲノムに蓄積され、がんが発生します。 DNA二重らせんに囲まれているDNAリガーゼは図4に示されています .

図 4:DNA リガーゼ

ヒトでは、かなりの量の体細胞変異 （体細胞の変異）は生涯にわたって特定の組織に蓄積され、がんを引き起こす可能性があります。体細胞変異は、後天性変異とも呼ばれます .がんの原因として認識されている最初の体細胞変異は HRAS 変異です遺伝子、癌原遺伝子。膀胱にがんを引き起こします。がんの約 50% は p53 の体細胞変異によって引き起こされます遺伝子。 生殖細胞変異の一部 (生殖細胞の突然変異) 結腸直腸癌などは子孫に受け継がれます。 BRCA1 の生殖細胞変異およびBRCA2 遺伝性卵巣がんまたは乳がんの原因となる遺伝子。

結論

エラーは、DNA 複製中に DNA 鎖に組み込まれる可能性があります。 DNA複製によって引き起こされたエラーの修復には、いくつかのメカニズムが関与しています。ただし、一部のエラーは次の細胞世代に渡され、突然変異を引き起こします。がんの原因となる遺伝子の変異は、がん形成の誘導につながります。

参照:

1.祈りなさい、レスリー A.「DNA 複製と突然変異の原因」。 Nature News、Nature Publishing Group、こちらから入手できます。
2.「がんの遺伝学」。 Cancer.Net、2015 年 8 月 28 日、こちらから入手可能。

画像提供:

1. OpenStax による「0322 DNA ヌクレオチド」 – (CC BY 4.0)、Commons Wikimedia 経由
2.「Guanine」Mrbean427 作成 – グアニンの互変異性化 (CC BY-SA 3.0)、Commons Wikimedia 経由
3.「がん」 NIHen からの複数の突然変異が必要です」(パブリックドメイン)、Commons Wikimedia 経由
4.「DNA 修復」Tom Ellenberger、セントルイスのワシントン大学医学部。 – Biomedical Beat、Cool Image Gallery (パブリックドメイン)、Commons Wikimedia 経由