幹細胞は、広範囲の特殊な細胞タイプに分化する顕著な能力を持っています。このポテンシャルは、主にこれらの細胞で発現する遺伝子によって決定されます。ただし、幹細胞で遺伝子発現を制御するメカニズムはまだ完全には理解されていません。
遺伝子調節の重要な要因の1つは、特定のDNA配列に結合し、DNAアンラッピングと呼ばれるプロセスであるDNAの巻き戻しを開始する転写因子タンパク質であるOCT4です。これにより、他のタンパク質がDNAにアクセスし、遺伝子発現を活性化することができます。
「DNAを解除するOCT4の能力の根底にある分子メカニズムについての洞察を得るために、私たちは広範な分子シミュレーションを実行しました」と、核酸研究誌に掲載された研究の上級著者である高木教授は説明します。
研究チームは、Atomisticと粗粒のシミュレーションの組み合わせを使用して、DNAと相互作用したOCT4のダイナミクスをキャプチャしました。原子シミュレーションは、原子レベルでのシステムの非常に詳細な画像を提供しますが、粗粒シミュレーションにより、より長い時間スケールのシミュレーションが可能になります。
シミュレーションにより、OCT4は最初にDNA結合モチーフであるPOUドメインを使用してDNAデュプレックスに結合し、次にウェッジのような構造をDNAに挿入して描くことが明らかになりました。この巻き戻しプロセスは、OCT4とDNA骨格の間の追加の相互作用によってさらに安定化されます。
「当社のシミュレーションは、OCT4によって開始された段階的なDNAアンラッピングプロセスの包括的な見解を提供します」と、この研究の別の著者であるSasai准教授は言います。 「この知識は、治療目的のために幹細胞の遺伝子発現を操作する戦略を開発するために重要です。」
OCT4によるDNAアンラッピングのメカニズムを理解することで、このプロセスを調節し、幹細胞での遺伝子発現を制御できる薬物の開発への道を開くことができます。これは、再生医療に大きな意味を持つ可能性があり、幹細胞の正確な分化が移植と組織修復のために望ましい細胞タイプに可能になります。
今後、研究者はシミュレーションをさらに改善して、OCT4によるDNAアンラッピングに対する追加のタンパク質と細胞因子の効果を調査することを計画しています。彼らはまた、このプロセスを調節し、幹細胞の遺伝子発現を制御するために小分子を使用する可能性を探ることを目指しています。
