主要なジャーナルNature Microbiologyに掲載されたこの研究は、多くの細菌の外膜に見られるAcrab-Tolc Effluxポンプがどのようにその形を変えて薬物を輸出し、耐性を提供するかを明らかにしました。
国際チームは、凍結電子顕微鏡を使用してポンプの原子構造をイメージングし、抗生物質の流出を可能にするためにどのように開いているかについて長く依存していた答えを提供しました。
ACRAB-TOLCポンプのメカニズムを理解することは、細菌薬耐性を逆転させる可能性のある潜在的な治療への道を開きます。
細菌ポンプは、膜融合タンパク質、ACRA、多剤輸送体、ACRB、および外膜チャネルTOLCで構成されています。
ACRBには、抗生物質にバインドおよびエクスポートする2つの漏斗状のコンパートメントが含まれています。
抗生物質が最初のコンパートメントに入ると、漏斗が形状を変え、抗生物質をセルからの輸出のために2番目の目標到達プロセスに渡すことができます。
細胞から薬物を送り出すために必要な構造的変化を理解するために、研究者は脂質膜の小さな椎間板であるナノディスクを使用して、ネイティブ環境のポンプのさまざまな成分を安定させました。
彼らは、ACRB変形の2つのコンパートメントが抗生物質を一方の目標到達プロセスから他の目標到達プロセスに移動できるようにする方法を明らかにする一連の中間体を発見しました。
ANU Research School of Chemistry and ARC Center of Excellence of Excellence of ExcellenceのMichelle Chang教授は、「ACRAB-TOLCポンプは、細胞膜から除去されたときの動的な性質と不安定性のために研究が難しいことで有名です。
「安定した中間体を生成し、Cryo-EMを使用してリアルタイムの構造変化を観察できるため、これまでにないようにポンプのメカニズムを理解することができました。
「これは、その機能を阻害し、抗生物質の流出をブロックする可能性を開き、本質的に薬物の有効性を回復します。」
ANU Research School of ChemistryのEmma Taylor博士は、「Nanodiscsを使用することで、そのような膜タンパク質複合体がどのように機能するかについての新しい洞察を得ることができました。
「この研究は、この特定のポンプ複合体に関する豊富な知識を提供するだけでなく、広範囲の多成分膜タンパク質に適用できる方法論を導入します。」
研究チームには、ANU、メルボルン大学、イリノイ大学シカゴの科学者が含まれていました。
