EZH2は、ヒストンを修飾するヒストンメチルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素のグループに属します。ヒストンは、DNAを包むタンパク質であり、染色体を構成する材料であるクロマチンを形成します。ヒストン修飾は、クロマチンの構造を変化させ、遺伝子発現と細胞プロセスに影響を与える可能性があります。
EZH2の場合、その活性は、リジン27（H3K27ME3）として知られる特定の部位でヒストンH3のメチル化につながります。この修飾は遺伝子サイレンシングに関連しており、EZH2が過活動または調節不全になると、腫瘍抑制遺伝子の異常な抑制と癌遺伝子の活性化をもたらし、制御されていない細胞の成長と癌の発生を促進する可能性があります。
ケンブリッジ大学とCancer Research UK Cambridge Instituteの科学者が実施した研究研究は、極低温顕微鏡などの高度な技術を利用して、その基質と複合的なEZH2酵素の正確な構造、ヌクレオソーム（クロマチンの基本単位）を決定しました。酵素の構造とDNAおよびヒストンとの相互作用のこの詳細な理解は、その触媒メカニズムに対する貴重な洞察を提供します。
調査結果は、EZH2が酵素活性のために2段階のメカニズムを採用していることを明らかにしました。まず、酵素内のリーダーモジュールを介して特定のDNAシーケンスに結合し、結合します。この結合イベントにより、EZH2は標的ヌクレオソームに近接しています。その後、EZH2の触媒ドメインは、H3K27のメチル化を触媒します。
さらに、この研究では、触媒プロセス中にEZH2の2つの異なる立体構造または状態を特定しました。これらの状態間の遷移は、酵素の活性を調節し、標的ヌクレオソーム上のH3K27ME3マークの正確な配置を保証します。
さらに、研究者は、がん患者のEZH2に頻繁に見られる突然変異の影響を調査しました。これらの変異は、2段階の酵素プロセスの調節メカニズムを破壊し、異常なH3K27メチル化パターンにつながり、癌の発生に貢献することが示されました。
この調査結果は、EZH2酵素がどのように機能し、癌におけるその役割の根底にあるメカニズムについて包括的な分子理解を提供します。この知識は、EZH2活性を特異的に阻害する標的療法の開発のための新しい道を開き、さまざまながんタイプに有望な治療戦略を提供する可能性があります。
