成長中の組織は亀裂、破損、解離して、後に巨大な力に耐えることができる構造を形成することがあります。
ここで段階的に示されている破砕プロセスにより、胚盤胞の空洞が作成され、その中でマウスの胎児が成長します。内部の流体は最も抵抗の少ない経路をたどり、より弱い（赤）セルと緊張（青）セル間の接触を優先的に切断します。
ジャン＝レオン・メートル
発育中のマウスの胚である緻密な細胞の塊が子宮に着床する直前に、すべてがばらばらになる瞬間があります。
液体で満たされた数百の小さな泡が、球体の数十個のセルのそれぞれの間で膨張します。泡は成長して細胞膜を外側に押し、破壊の瞬間に細胞膜をこじ開けます。解離した胚が浮遊する間、細いタンパク質の鎖が細胞をつなぎ合わせます。数時間かけて、小さな泡が大きな泡に変わり、流体が合体して 1 つの空洞になります。この決定的な特徴により、受精卵は胚盤胞となり、子宮内膜に埋め込まれる準備が整います。そして、骨折によって再形成されたこの中空の細胞球の中で胎児が成長します。
「それは破壊的ですが、あなたが想像するような方法ではありません」と、パリのコレージュ・ド・フランスの物理学者であり、マウスの胚におけるこのプロセスを特徴づけたチームのメンバーであるエルベ・トゥリエ氏は言う。通常、亀裂は応力下で無計画に伝播し、氷、岩石、コンクリートなどの不活性物質を通って広がる断層です。しかし、ターリエ氏の同僚らがマウスの胎児で観察した骨折は、異なる特徴を示した。それらは、物理的張力と細胞相互の結合の違いによって支配される、厳密に制御された機械的プロセスを介して出現しました。亀裂も一時的なもので、亀裂から数時間以内に細胞は再びくっつきました。そして、これらの骨折は建設的であり、科学者が動物界全体で発見している進化的アプローチで、発達中の組織から新しい形状を彫刻しました。
組織を形作るには力が必要です。生物学者とほぼ同じくらい長い間顕微鏡を覗いてきた物理学者には、そのことは明らかでした。生命の最初の瞬間から、増殖する細胞は押しつぶされ、伸ばされ、引っ張られて組織を形成し、それが曲げたりねじったりして、拡張したり収縮したりする器官になります。 「これらすべてに多くの力学が関与していることは明らかです」と、アフリカゾウの皮膚の形成中に機械的破壊を観察したスイスのジュネーブ大学の理論生物学者ミシェル・ミリンコビッチは言う。
生物物理学者のエルベ テュリエ (上) とジャンレオン メートル (下) は、機械的骨折が胚の構築における重要なステップとなり得るかどうかを調査するために協力しました。
パトリック・アンベール、コレージュ・ド・フランス、マチュー・バウマー
スペインのカタルーニャ工科大学の理論物理学者、マリノ・アロヨ氏によると、物理学者が生物学に取り組むとき、最初の本能は通常、力学に関する理論を取り出し、それを生物学的システムに「そのまま適用」することだという。しかし、生きた細胞や組織は、物理学者が通常研究する生命のない物質よりもはるかに奇妙で、より動的です。それらは液体で満たされており、継続的に自己再構築し、化学信号と機械的力の複雑な組み合わせに積極的に反応します。 「これらの理論を実際に適応させる必要があります。なぜなら、生体組織は多くの点で大きく異なるからです。」
過去数十年にわたって、細胞を高解像度で画像化し、力を測定し、組織を操作できる新しい精密機器と高度な技術のおかげで、細胞や組織における物理的な力の研究であるメカノバイオロジーが復活してきました。しかし、一部の成長組織がどのようにして意図的に自らを破壊して新しい機能的な形状を作るかという発見は、最近の驚きでした。生物学者と物理学者のチームは、材料科学の数十年前の理論を組み込んだ特注のツールとコンピューター モデルを使用して、実際に作用しているメカニズムを解読し、一部の器官の形成には破壊的と思われる力が不可欠であることを実証しています。
開発に掲載されたレビュー論文 は2月に、生命の樹全体にわたる生物の発達中の組織における構造的破壊の例をまとめています。根底にあるメカニズムは組織ごと、また生物ごとに異なる可能性がありますが、これらのプロセスの明らかな遍在性は、破壊が組織とその重要な特徴を彫刻するための、直観に反するとしても有用な方法であることを示唆しています。また、進化の新たな陰謀も明らかになっています。
「生物学において、割ることは必ずしも失敗ではありません」と、評論の共著者であるロンドンのフランシス・クリック研究所の発生生物学者ラシュミ・プリヤ氏は言う。彼はゼブラフィッシュの心臓の発達に亀裂が生じるのを観察してきた。 「何か新しいものを構築する際には、多くの場合必要なステップです。」
組織フラッキング
ターリエと彼の共同研究者らが、液体が生後数日のマウスの胚をどのようにして割るのかを発見する何年も前に、研究者たちは、油圧としても知られる加圧された液体の流れからの力が、生体組織自体を再形成する方法の 1 つであるかもしれないという予感を持っていました。
2015 年、上皮組織の骨折をモデル化するために、バルセロナの科学者たちは、液体で満たされたゲルの上に細胞の単層を成長させました。驚いたことに、ゲルを引っ張って細胞層を伸ばしたとき、細胞層はばらばらにならなかった。それは、緊張を解き、ジェルをリラックスさせたときにのみ起こりました。アロヨ氏とカタルーニャ生物工学研究所の物理学者ザビエル トレパット氏が率いるチームは、液体で満たされたヒドロゲルが、絞られたスポンジのように振る舞うことに気づきました。収縮すると水分が放出され、細胞層が破裂するほどの力で細胞間に押し込まれました。
ヒドロゲルと同じように、生体組織の細胞は水分で満たされているため、物理学者たちは「この水圧破壊が生物学において何らかの役割を果たす可能性があると推測した」とアロヨ氏は思い起こす。しかし、彼らはそのアイデアをそれ以上追求しませんでした。
2019年、テュリエ氏と彼の共同研究者であるパリのキュリー研究所の細胞・発生生物物理学者ジャンレオン・メートル氏は、同様の破砕プロセスを生体組織、つまり皿の中で成長するマウスの受精卵で観察した。研究者らは、受精卵が子宮壁に通常付着する直前の段階から、これまでの科学者よりもはるかに速い1分に1回の画像化を開始した。ターリエが見ていると、液体で満たされた泡が細胞の間で膨らみ、その後縮みました。
彼はすぐに、多数の小さな粒子、泡、液滴が結合して少数の大きな粒子になる、オストワルド熟成として知られるプロセスとの類似点に気づきました。この自発的なプロセスが、時間の経過とともにバブルバスの泡が失われる主な理由です。圧力差によって空気が小さな泡から大きな泡へと拡散します。同様に、マウスの胚では、細胞に含まれる液体が圧力勾配に沿って流れるにつれて、細胞間の小さな気泡が大きな気泡に取って代わられ、最終的に 1 つの大きな空洞である胚盤尾のみが残ります。
「これは私がソフトマター物理学で何度も見てきたことです」とターリエ氏は言う。 「この例えを理解するのに 2 分かかりました。」メーター氏のチームは、このプロセスによってマウスの接合子である細胞の球が中空の球体である胚盤胞にどのように再形成されるかを実験的に示すのにさらに 1 年かかりました。
マーク・ベラン/クアンタ・ マガジン
二人は、これまでの研究から、細胞膜を支えて緊張を保つ内部の足場の違いにより、マウスの胎児の特定の細胞が他の細胞よりも緊張して丈夫であることを知っていました。新しい測定を行った研究者らは、細胞間で液体が噴出して細胞膜にくぼみを作ると、泡の大部分がより弱い細胞に膨らむことを確認しました。
これらの違いが胚盤尾の形成に影響を与えるかどうかをテストするために、メートル氏の研究室は、テンサー細胞と弱い細胞を混合してキメラマウスの接合子を形成しました。その後、彼らは受精卵が胚盤胞になるのを観察しました。これは胚発生の重要な段階であり、胚腔の中心から外れた最終的な位置がマウスの背中と腹の対称軸を設定するためです。何があっても、空洞は常に弱い細胞に隣接して形成されます。言い換えれば、水は最も抵抗の少ない経路に沿って流れます。 「流体は…[細胞]がより速く変形する場所に行きます」とターリエ氏は語った。彼らのシミュレーションでは同じ結果が得られました。
遺伝子は細胞の張力の初期の違いをプログラムするかもしれませんが、その後すぐに物理学が引き継ぎます。このメカニズムの展開は「ゲノムが役割を果たすには速すぎる」とメートル氏は語った。細胞間で液体が泡立つと、接合子の弱い細胞が圧縮され、隣接する細胞との接続が破壊されます。物理的な力に支配され、成長中の胚は胚腔を脇に置く以外に「他に選択肢がない」ようだとターリエ氏は語った。 「非常に堅牢です。」
細胞間の接触をこれほど多く断つことは、子宮内を漂う受精卵にとっては破滅的なことのように思えるかもしれない。しかし、すべての細胞の間には小さな亀裂が多数発生するため、単一の壊滅的な亀裂が胚を引き裂くことはないとアロヨ氏は述べた。生後数日のマウスの胚で明らかになったメカニズムは、「私たちのような哺乳類が、この瞬間に細胞間の結合を破壊することによって構築されていることを示した」と彼は述べた。
ターリエとメートルのマウスの胚の研究は、亀裂が生物を形作るという考えを確立しました。数年後、発達中の心臓を詳細に観察することで、「形態形成メカニズムとしての骨折の概念が大幅に拡大されるだろう」とアロヨ氏は述べた。これにより、柔軟で耐久性のある組織や器官を構築できるという。
ハートブレイカー
生体組織は計り知れない力に耐えることができますが、心臓ほど活発で力強い臓器はありません。これは脊椎動物の発生において最初に形成される器官であり、完全に形成される前に鼓動し、まだ真っ直ぐで収縮した管である間に、すぐに機能し始めます。ゼブラフィッシュの心臓は 1 分間に約 150 回、つまり 1 秒あたり 2.5 回鼓動し、リズミカルな脈拍ごとにそのサイズの 2 倍近くに拡大した後、収縮します。 「そのような機械的変形を受ける構造を生成しようとしているエンジニアの視点から想像してみてください。つまり、それはクレイジーです」と、バルセロナの欧州分子生物学研究所の理論計算物理学者、アレハンドロ トーレス サンチェスは言いました。
その力は、心臓の内壁の内側を覆い、心臓のポンプ作用を助ける筋肉の束である小柱に依存します。このアクティブ メッシュがなければ、心臓は鼓動せず、血液は流れません。クリック研究所の生物学者プリヤは、博士研究員の期間中に、小柱が心臓壁から細胞を押し出す機械的な力によって作られることを発見しました。しかし、彼女は、小柱が外側の湾曲、つまり管状の心臓がねじれて形を整える際に形成される膨らみに由来する理由についての既存の説明に満足していませんでした。
外側の湾曲は大きな負担に耐えます。血液が心臓に入る弁の真向かいに位置しており、入ってくる血液がぶつかります。研究者らは、特定の遺伝子が心臓のこの部分でより活性化しており、この活性が小柱の筋肉ネットワークの形成を説明していると推測した。しかし、プリヤさんとその生徒のクリストファー・チャンさんが見たところ、「酵素はどれも適切なタイミング（または）適切な場所に存在していなかった」とプリヤ氏は語った。彼らの不在により、研究者らには遺伝的指示に代わる手段が 1 つ残されました。それは物理学です。
プリヤとチャンはゼブラフィッシュの心臓が形成される様子を撮影し、さまざまな間隔で 1 秒あたり最大 100 フレームを撮影して、形状の変化を綿密に追跡しました。心臓が鼓動を始めてからわずか6時間後、研究者らは、心臓組織を支えるタンパク質の固体ネットワークである心臓ゼリーの外側の弯に顕著な隙間があることに気づきました。これらの隙間は骨折のように広がり、隙間が現れてから 1 日後、小柱が隙間を横切って進み始めました。このタイミングは、これらの隙間が小柱の形成方法に関係している可能性があることを示唆しています。
彼らは、トーレス・サンチェスのチームの計算科学者ダニエル・サントス・オリバンに、鼓動する心臓のシミュレーションを開発するよう依頼し、その結果、心臓ゼリーの隙間が確かに骨折であることが判明した。このモデルは、心臓が脈動して形を整えるにつれて、外側の曲率に歪みが集中し、ゼリーの足場が非常に伸縮して薄くなり、弱くなり、最終的には壊れることを示しました。これらの骨折を感知すると、外側の湾曲にある心筋細胞が心臓壁から剥がれ、ゼリーの新たに形成された亀裂に落ち、そこで小柱の種をまきます。シミュレーションがなければ、「[このプロセスが] 幾何学によって制御されているとは決して考えられませんでした」とプリヤ氏は言いました。
Christopher Chan (左) と Rashmi Priya (右) による研究は、骨折を制御することが力に耐えられる心臓の構築にどのように役立つかを示しました。
ラシュミ・プリヤ氏のご厚意
この仮説を検証するために、研究者らはゼブラフィッシュの心拍数を上げました。心臓ゼリー内にさらに多くの亀裂が形成されます。心臓の動きを遅くすると、亀裂は少なくなりました。これにより、骨折は心臓の収縮という信じられないほどの負担に依存する物理的なプロセスであることが確認されました。別の方法でテストするために、チームは心臓が真っ直ぐに管状に成長するように設計しました。すると、骨折の方向も変わりました。トーレス サンチェス氏は、このような行動は「骨折の特徴」であり、「これが私たちが見ているのは骨折であることを確信させてくれました」と述べました。
それ以来、プリヤのチームはニワトリの胎児の心臓にこうした骨折を観察している。これらの予備的な発見に基づいて、「人間の心臓も同様の構造プロセスによって形成されるのではないかと推測したくなります」と彼女は述べた。いずれにせよ、査読中の彼らのゼブラフィッシュの研究は、重要な器官の基本的な特徴が遺伝学より先に機械的な力によって形成されることを示しています。
フラクチャリングが開発中の建設的なツールとなり得ることが最近明らかになったが、この現象が特に一般的であるというわけではない。それでも、この病気は動物に広く蔓延しており、ゼブラフィッシュの鼻孔、ヒドラの口、ショウジョウバエの脚、扁形動物全体の破裂、引き裂き、亀裂が形成されることが知られています。しかし、骨折は非常に破壊的であり、成長とはほぼ対極にあるように見えるため、組織を形成する方法として認識されるようになったのはつい最近のことであり、これはプリヤ、トーレス-サンチェス、サントス-オリバン、チャンが共著した最近の総説論文で要約されています。
メートル氏は、研究者がそれを探すことができるようになった今、さらに多くの破砕例が見つかるだろうと推測している。近年、研究者らは、生体組織が破砕するだけでなく、組織の特性や構造をほんの少し変えるだけで信じられないほどの多様性を生み出す物理的メカニズムによって、しわになったり、座屈したり、シワができたり、折りたたまれたりすることも発見しました。 「これは本当に広範囲にわたるものです」とミリンコビッチ氏は語った。力学によって進化は「はるかに理解しやすく」なります。
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