脳が分子老廃物をどのように除去するかについての一般的な仮説は、なぜ睡眠が爽快だと感じるのかを説明するのに役立つかもしれないが、議論の対象となっている。
脳脊髄液がなぜ私たちの脳の中や周囲を循環するのか、あるいは何がその流れを指示しているのかは誰も知りません。
Quanta Magazine のシャネル・ニベリンク
はじめに
脳は頭蓋骨の中に収まり、脊椎の上に位置し、注意深く管理されて存在しています。血液脳関門で濾過された特定の栄養素のみを受け取ります。精巧な保護膜システムがそれを取り囲んでいます。その特権的な空間には謎が秘められている。科学者たちは 1 世紀以上にわたり、「脳に何かが入り込むのが非常に難しい場合、老廃物はどのようにして外に出るのでしょうか?」と考えてきました。
脳は体内の臓器の中で最も代謝が高いものの 1 つであり、その過程で除去する必要のある副産物が生成されます。体の残りの部分では、血管はリンパ管系の影になっています。血液中で目的を果たした分子は、これらの液体で満たされた管に移動し、処理のためにリンパ節に押し流されます。しかし、脳の血管にはそのような出口がありません。全部で数百キロメートルの彼らは、対応する廃棄システムもなく、この密集して忙しく働いている組織の中を縫うように進んでいるように見えます。
しかし、脳の血管は、液体で満たされた開いた空間に囲まれています。ここ数十年、これらの空間にある脳脊髄液 (CSF) が大きな関心を集めてきました。ベルン大学で CSF システムを研究している Steven Proulx 氏は、「もしかしたら、CSF は、ある意味、脳内のさまざまなものの流れや交換のための高速道路である可能性があります」と述べています。
Cell の最近の論文 脳の周囲とその隠れた空洞の中で何が起こっているのかについての新しい報告書が含まれています。神経内科医マイケン・ネダーガード率いるロチェスター大学のチームは、脳の血管のゆっくりとしたポンピングによって体液が細胞の周囲、細胞間、場合によっては細胞内を押し出され、排出システムが作動する可能性があるのではないかと疑問を呈した。研究者らはマウスモデルで、CSFに発光色素を注入し、血管壁を操作してポンプ作用を引き起こしたところ、直後に脳内の色素濃度が増加することを確認した。彼らは、血管の動きはCSF、そしておそらく脳の老廃物を長距離にわたって移動させるのに十分である可能性があると結論付けました。
チームは解釈をさらに一歩進めました。この種のポンピングは、よく知られた心臓からの脈拍とは異なり、睡眠中に定期的に観察されるため、おそらく彼らの観察が、なぜ睡眠が爽快に感じられるのかを説明するのに役立つ可能性があると研究者らは示唆している。しかし、この仮説には十分な根拠があり、誰もが同意しているわけではありません。脳内を流れる液体に目的があると考える場合、多くの研究者は、真実はまだ解明されていないと信じています。
頭脳の流出
脳の中心には、心室と呼ばれる、暗闇に覆われた大きな貯水池のような、浸水した洞窟があります。脳脊髄液は心室壁から染み出て移動します。圧力がかかると、頭蓋骨内の他の場所から発生し、首を流れて脊椎に入ります。
神経学者マイケン・ネーダーゴートの「グリンファティック仮説」は、脳脊髄液が睡眠中に脳から老廃物を排出するのに役立つと提案しています。彼女の証拠は大いに議論されています。
アダム・フェンスター、ロチェスター大学
科学者たちは、死の瞬間にCSFが脊椎から脳に流れることを1世紀以上前から知っていました。これは、生きている脳が何らかの形で物質を動かし続けていることを示唆していますが、それがどこでどのように流れるのか正確には誰も知りません。脳や頭蓋骨の動きを示すために図に描かれた矢印は、完全な真実であると考えるべきではありません。
スウェーデンのカロリンスカ研究所の血管生物学教授クリステル・ベツホルツ氏は、「ここに何らかの流れがあるに違いないことは誰もが認めている」と語った。 「脳室では毎日約 0.5 リットルの CSF が生成され、それは外に出さなければなりません。脳脊髄液がどこから出るかについて人々は今も争っています。」
また、脳から排出される途中で老廃物を回収するかどうか、そして最も重要なのは、その方法についても議論されている。少なくとも、小分子が細胞間の空間を通って拡散し、CSFに到達し、それを脳から追い出すことができるという十分な証拠がある。実際、一部の研究者は、システム全体が受動的拡散によって機能していると考えています。
2012 年、Nedergaard の研究室からの結果は、より活発なプロセスを示唆しました。ネダーガード氏は、当時彼女の研究室のポスドクだった神経内科医のジェフリー・イリフ氏とその同僚とともに、トレーサーを脳脊髄液に注入し、それがすぐに他の場所に到着するのを観察した。ある場所から別の場所へどうやって移動したのでしょうか?彼らは、血管周囲の空間が、脳の奥深くにある個々の細胞間のさらに小さな空間とつながっていると提案しました。彼らはまた、CSFがアストロサイトと呼ばれる脳細胞を通ってこれらの空間に移動することを示唆しました。そこでは、流体が一部の分子を落とし、他の分子を拾い上げる可能性があります。その後、血管周囲の空間に戻り、老廃物を脳の外に運び出す可能性があります。これらすべては不確実なメカニズムの流れによって動かされる必要があります。
それは衝撃的なアイデアでした。新しい論文の主任著者であるネダーガード氏とその同僚たちはすぐに、この論文を別の謎、つまりなぜ睡眠が有益であると思われるのかに関連付けることで、この論文をより印象的なものにしました。 2013年の論文で、彼女のチームは、眠っている麻酔をかけたマウスでは起きているマウスよりも脳脊髄液の動きが多く、おそらく睡眠中にCSFが脳から老廃物を一掃していると書いた。おそらく、見出しで説明されているように、この「洗脳」が睡眠が必要な理由の 1 つを提供し、睡眠をしっかりととった後に私たちがどれほど気分が良くなるかを説明できるかもしれません。
マーク・ベラン/クアンタ・ マガジン
「私は、睡眠の回復部分は記憶の定着ではないと強く信じています」とネダーガード氏は語った。 「おそらくそれは部分的にはあります。しかし、実際に重要なのは睡眠の維持機能です。」
これらの最初の研究から数年の間に、グリンファティック仮説と呼ばれるこの脳流出理論に言及する多数の論文が発表されました。キャッチーなアイデアですが、この話の一部は、脳の血管構造を研究している一部の研究者に危険信号を提起しています。
カリフォルニア大学サンフランシスコ校の名誉教授で、体内の体液の流れを研究するアラン・バークマン氏は、理論のいくつかの側面は物理的にありえないと主張している。たとえば、体液を流入させると言われている管は、実際には求められている役割を果たせないなどだ。ベツホルツ氏によると、脳から出た血管周囲の空間に体液が移動しているという証拠はありません。
しかし、他の多くの研究者はグリンパティック仮説を受け入れているようです。カリフォルニア大学サンフランシスコ校医学部で血管とリンパ管を研究しているドナルド・マクドナルド氏は、それは脳に関する私たちの理解の穴を埋めるものだからだと語る。彼は個人的に、この理論に根拠があるとは感じていませんが、その人気があることは認めています。謎のある空間に違和感なく溶け込みます。
満潮と満潮
密閉された水の入ったボトルを想像してください。その液体を自然な状態で研究するには、ボトルに穴を開ける必要があります。これは、CSFの流れを研究する科学者が対処しなければならない困難です。マサチューセッツ工科大学の神経科学教授ローラ・ルイス氏は、「流体を研究していて、そのシステムに穴を開けたら、そのシステムは本当に変化してしまうことになる」と語る。 「流体力学は侵襲的な処置によって非常に簡単に妨害されます。」さらに、呼吸や心拍など、生きた動物が行う非常に多くの行動は、体液に直接影響を与えます。
したがって、この分野で新しい仮説の根拠を構築するのは困難です。 Nedergaard グループの最近のセルでは この論文をもとに、研究チームは、CSF がどのようにして脳細胞間に送り込まれるのかを説明するだけでなく、そのプロセスを睡眠に結び付ける興味深い関係を探求したいと考えました。
この研究では、マウスの脳内にセンサー、ワイヤー、チューブを埋め込む手術が行われた。これは水の入ったボトルを研究する一つの方法である。研究者の目標は、トレーサー色素を脳のある時点で CSF に注入し、マウスが眠っている間のその振動とダイナミクスを追跡することでした。
データは、マウスが睡眠の非急速眼球運動（NREM）相にある間、トレーサーの濃度がリズミカルに移動することを示しました。筆頭著者のナタリー・ホーグランド氏によると、研究者らは脳表面の上に設置されたセンサーから増加と減少のパターンを確認したという。 「この波形がありました。」
このリズミカルな流れを動かしているものは何でしょうか?研究者らは、血管を収縮させる神経伝達物質ノルアドレナリンを思い浮かべました。 「ノルエピネフリンは血流を制御することでよく知られています」とネダーガード氏は言う。彼らは、血管が収縮したり弛緩したりすることで、周囲の脳脊髄液に十分な力が加わり、脳組織を通過する可能性があると考えました。
ナタリー ホーグランド氏が主導した研究では、ノルアドレナリンのパルスがノンレム睡眠中に脳内に脳脊髄液を送り出すのに役立つことが示唆されています。
ビョルン・シグルズソン
さらに、ノンレム睡眠中、ノルアドレナリンのレベルはリズミカルに変化します。この神経伝達物質は、彼らの仮説、つまり脳組織を通る CSF の物理的な動きと睡眠中に起こる「洗脳」を結び付けるのに役立つ可能性があります。
研究チームは、神経伝達物質の産生をオンとオフに切り替えることができるマウスを開発した。ノルエピネフリンのレベルが上昇すると、脳内のCSFの量が増加し、それが何らかの形で体液の流れを変化させていることを示唆していると彼らは観察しました。
次に、血管のポンプ作用によってCSFが移動するかどうかをテストするために、チームは直接操作できる血管壁を備えたマウスを作製した。自然に起こるように血管をゆっくりとポンピングする代わりに、50秒に1回ではなく10秒に1回、壁を素早く動かしました。ポンピングしている非常に狭い領域で「これを行ったところ、脳の片側のCSF流量が増加しました」とホーグランド氏は述べた。 「それは非常に局所的なものでした。…脳の他のどこでも同じでした。」
Nedergaard、Haugland、および彼らの共同研究者らにとって、この発見は、ノルアドレナリン、血管の物理的な動き、および脳内の CSF の流れを結びつけています。 Nedergaard 氏は、この結果は、覚醒中よりも睡眠中の方が脳の流出が多いという彼女のグループの以前の発見と一致しているとも主張しています。
「私たちは、なぜグリンファティック（システム）が主に長時間眠っているときに機能するのかを研究してきました」とネダーガード氏は語った。 「この論文は実際に次のことについて述べています。私たちは、睡眠時に脳を洗浄するモーター、つまり原動力を発見しました。」
しかし、この理論を批判する人にとっては、まだ余地が多すぎると言えます。
プレッシャー
UCSF医学部のマクドナルド氏は、この研究は複雑で、多くの複雑な手法が必要であると指摘した。しかし、彼は、ネダーガード氏が逆方向に取り組んでいること、つまりシステムが実際にどのように機能するかを調べようとするのではなく、自分の仮説の説明を求めていることを懸念しています。 「この論文では、何が解釈で何がデータなのかが明確になっていない」と彼は言う。 「非常に早い段階で、彼らの解釈がデータの実際の内容に置き換えられてしまいます。」彼は、たとえば、サポートされていない流れのダイナミクスを示す回路図を指摘しました。
プルクス氏は、そもそもトレーサー色素が活性力によって移動するのかどうか疑問を呈した。この分子は非常に小さいため、拡散によって移動している可能性があると同氏は述べた。彼は、Nedergaard の研究室が以前に使用した技術を使用して、大きな分子を CSF に注入する実験を想像しています。ノルエピネフリンのリズミカルな放出が、脳表面のセンサーへのより大きなトレーサーの到着と相関しているとしたら、それは興味深い発見となるでしょう。 「それが私が見たかったものです」と彼は言いました。彼の目には、これまでの研究室の研究よりも体液の流れとノルアドレナリンとの関係がより明確に見えるでしょう。
ネダーゴートの研究に対する批判が強いのは、この考え方が現在、脳内の CSF の流れに関する最も有力な仮説であるためです。他の研究者がテスト可能な他のアイデアを導入できれば、状況は変わるかもしれません。もう 1 つの問題点は、グリンファティック システムについて話すときに、誰もが同じことを言っているわけではないことです。 「『脳の老廃物輸送システム』という意味で『グリンファティクス』を使う人もいます。また、非常に特殊な機構モデルの意味でそれを使う人もいます」とルイス氏は語った。 「脳には廃棄物除去システムがあり、それが必要であることは明らかです。…それが何であり、どのように機能するかを探求するのは非常に興味深いです。」
現在オックスフォード大学の博士研究員であるハウグランド氏は、グリンファティック仮説に関する論争を知っています。 「批判もあります。私たちがそれを正しく理解しているかどうかもわかりません」と彼女は言う。 「仮説がどのようなものであっても、それがどのように機能するのかを知るために実際に取り組んでいる人が増えれば増えるほど、この分野を前進させるのに役立ち、より多くの知識を得ることができます。
「結果はそういうものだ。 「それらは生物学について何かを示しています。私たちは多くの質問をしようとしていますが、おそらく、それがどのように機能するのか、つまり全体像がわからないので、私たちはそれがいつもあまり得意ではありません。」
「誰も真実を知りません」とプルクス氏は、脳が老廃物を取り除くために私たちの頭蓋骨の中で何をしているのかについて語った。 「知っていると思っている人もいる。しかし、私たちには分からないと思います。」
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