すべての種は独自のテンポで成長するため、科学者たちは何がそのタイミングを支配しているのか疑問に思っています。一連の新たな発見は、細胞が基本的な代謝プロセスを時計として利用していることを示唆している。
カルロス・アロホクアンタマガジン
はじめに
異なる場所にいる人々が異なるリズムで活動しているように見えるのと同じように、異なる種もまた異なるリズムで活動しています。彼らはそれぞれの速度で老化します。ショウジョウバエのように、一時的な食料源がなくなる前に繁殖できるように競争して成体になるものもいますが、人間のような生き物は、大きくて複雑な脳の構築が必要であるため、数十年かけてゆっくりと成熟します。そして、胚の一生の始まりに、さまざまな組織がいつどのように発達するかのタイミングを少し調整するだけで、生物の形態が劇的に変化する可能性があります。これは進化が新しい種を生み出す際に利用するメカニズムです。しかし、生物の成長のテンポを決定するものは依然として謎のままです。
「発育のタイミングを制御するものについての私たちの知識は、発生生物学の他の分野に比べて非常に遅れています」と、ボストンのマサチューセッツ総合病院で発育テンポに焦点を当てた研究を主導するマルガレーテ・ディアス・クアドロス氏は述べています。
発生生物学者は、互いに対話する制御遺伝子のネットワーク、つまり目や足などを構築するのに正確なタイミングと場所で遺伝子をオンまたはオフにするフィードバック ループのカスケード システムを特定することに多大な成功を収めています。しかし、種間でのこれらの遺伝子ネットワークの高度に保存された類似性は、発生タイミングの大きな違いとは対照的です。たとえば、マウスと人間は、同じ遺伝子セットを使用してニューロンを作成し、脊椎を構築します。しかし、マウスの脳と脊椎は、それらの遺伝子が活性化するタイミングが異なるため、人間の脳と脊椎とはまったく異なる結果を示しますが、その理由は不明です。
ベルギーのルーヴェン大学で脳の進化と発達を研究しているピエール・ヴァンデルヘーゲン教授は、「遺伝子調節が発達のタイミングについてすべてを説明しているわけではないようだ」と語る。 「これは少し挑発的です。なぜなら、生物学では、直接的または間接的に、すべては遺伝子制御によって説明されるべきだからです。」
幹細胞培養の進歩や、もともとはがんの研究のために開発された代謝を操作するツールの利用可能性など、生命を動かすものについての新たな説明がイノベーションによって明らかになりつつあり、現在では研究者が初期胚や組織の発生ペースをより詳細に図表化したり、いじったりできるようになりました。 6 月の重要な出版物を含む、過去数年間にわたる一連の論文の中で、いくつかの研究チームは、発生のテンポ、生化学反応のペース、およびそれらの生化学反応の根底にある遺伝子発現速度の間の興味深い関連性について独自に結集してきました。
ハーバード大学医学部のマルガレーテ ディアス クアドロスとその同僚は、マウスとヒトの幹細胞で、脊椎動物の脊椎をパターン化する分節時計のモデルを作成しました。
アレハンドラ ロドリゲス デ ラ ロサ
彼らの発見は、共通のメトロノームであるミトコンドリアを示しています。ミトコンドリアは細胞のタイムキーパーであり、生命を創造し維持するさまざまな発生および生化学的プロセスのリズムを設定している可能性があります。
ニューロンは時間を管理します
10年以上前、ヴァンダーヘーゲン博士は、発達のテンポがどのように保たれるかについての現代研究の基礎を築く実験を行った。神経生物学者はベルギーの研究室で幹細胞をペトリ皿で培養し、幹細胞が細胞の白紙の状態から他の細胞と接続し通信する本格的なニューロンまで成熟するまでにどれくらいの時間がかかるかを観察していた。彼は、ニューロンになる準備が整っているこれらのマウスとヒトの幹細胞を比較することで、人間の脳の起源と進化の手がかりが見つかるかもしれないと考えました。
彼が最初に気づいたのは、マウスの幹細胞が約 1 週間で成熟した脳細胞に分化するということでした。これは、3 ～ 4 か月かけて成長するヒトの幹細胞よりも早く分化したということです。
10年以上前、ベルギーのルーヴェン大学の神経生物学者ピエール・ヴァンデルヘーゲン氏（左）は、発達のテンポが細胞自体に固有のものであることを発見した。最近では、彼と岩田良平 (右) は、ミトコンドリアがその背後にある原動力である可能性があるかどうかを研究しています。
ピエール・ヴァンデルヘーゲン氏（左）の提供による。提供：岩田良平
しかし、これらの細胞は、分離された皿の中でではなく、成長中の脳で同じように発達するのでしょうか?それを調べるために、彼はマウスのニューロンを生きたマウスの脳に移植しました。この細胞は宿主マウスのニューロンと同じタイムラインに従い、約 1 週間後に分化します。次に彼は、人間のニューロンでも同じことを試み、それをマウスの脳に移植しました。驚いたことに、人間のニューロンは独自の時間を保持していました。げっ歯類の環境にもかかわらず、成熟するまでに 1 年近くかかりました。
「これにより、最初の重要な答えが得られました。それは、タイミングメカニズムが何であれ、その多くはニューロン自体にあるようだということです」とヴァンダーヘーゲン氏は述べた。 「細胞をペトリ皿から取り出して別の生物の中に入れても、細胞は依然として独自のタイムラインを維持します。」
それでも、数年前まで、根底にある細胞メカニズムについては事実上何も知られていませんでした。
ヴァンダーヘーゲンは、ニューロンの構成要素がどこから来たのかを考え始めました。 「ニューロンを作るのは、超複雑な建物を建てるようなものです」と彼は言う。 「適切な物流が必要です。」細胞が成長し分裂するためには、エネルギーだけでなく原材料の供給源も必要です。
彼は、ミトコンドリアがこれらの構成要素を提供しているのではないかと考えました。細胞小器官は細胞の成長と代謝の鍵です。それらはエネルギーを生成するため、「細胞の発電所」というニックネームが付けられています。また、アミノ酸やヌクレオチドの構築や遺伝子発現の調節に不可欠な代謝産物も生成します。
ミトコンドリアについての古典的な見方は、ミトコンドリアは細胞の寿命にわたって変化しないというものです。 「独房の中にある、とても素敵で絵のように美しい小さなソーセージで、エネルギーを供給してくれるのです」とヴァンダーヘーゲン氏は語った。しかし、彼と彼の研究室の博士研究員である岩田良平がニューロンの発達をより詳しく観察したところ、ミトコンドリアの発達にも同様に時間がかかることがわかりました。
ミトコンドリア (緑色に染色) は、細胞の寿命にわたって静的ではありません。若いニューロン (左) が成熟するにつれて、細胞小器官の数が増加し、より多くのエネルギーを生成し、特徴的な豆の形 (右) をとります。
岩田良平
彼らが『サイエンス』誌に報告したところによると、若いニューロンにはミトコンドリアがほとんどなく、ミトコンドリアも断片化されており、ほとんどエネルギーを生成していなかった。その後、ニューロンが成熟するにつれて、ミトコンドリアの数、サイズ、代謝活性が増加しました。さらに、その変化はヒトよりもマウスの方が早く起こりました。基本的に、システムは拡張されました。ミトコンドリアの成熟は、両方の種のニューロンの成熟と同期したままでした。
この発見はヴァンダーヘーゲン氏と岩田氏に重要な影響を与えた。そして、ミトコンドリアが種間の発育テンポの大きな違いを駆動する静かな太鼓の鼓動であるのではないかと彼らに疑問を抱かせました。
背骨を成長させる方法
胎児の発育のテンポを研究するための古典的なモデルの 1 つは、脊椎のパターン形成です。すべての脊椎動物は一連の脊椎分節で構成される脊椎を持っていますが、その数と大きさは種によって異なります。したがって、この重要な脊椎動物の特徴と動物界全体にわたるその多くのバリエーションを生み出す発生メカニズムについて当然の疑問が生じます。
1997年、現在ハーバード大学医学部に在籍する発生生物学者オリヴィエ・プルキエは、脊椎動物の脊椎をパターン化する機構を駆動する分節時計と呼ばれる分子振動子を初めて発見した。彼の研究チームはニワトリの胚を使って、胚組織の各脊椎分節の形成中にリズミカルに発現する主要な役割を特定しました。セグメント化クロックは遺伝子発現の振動を引き起こし、頭から尾まで移動する波面信号に対する細胞の応答性を変動させます。波面が応答細胞に遭遇すると、セグメントが形成されます。このようにして、時計と波面のメカニズムがスパインの周期的な構成を制御します。
ハーバード大学医学部のオリヴィエ プルキエ氏によれば、研究によると、すべての発達タイミング プロセスを管理する「グローバル コマンド」が存在することが示唆されています。
アマンダ・ワイルド
分節時計を調整する遺伝子は種を超えて保存されています。ただし、クロック周期 (振動の 2 つのピークの間の時間) はそうではありません。発生遺伝学者は長年、これを説明するのに困っていました。彼らは、成長中の胚の時計を正確に操作するための遺伝的ツールを持っていませんでした。そこで、2008 年頃、プルキエは研究室でメカニズムをより詳細に分析する方法の開発を開始しました。
当時は「完全なSFのように聞こえた」と彼は言う。しかし、プルキエの研究室をはじめとする世界中の研究者が、皿の中で胚性幹細胞を培養し、さらには網膜、腸、ミニ脳などのオルガノイドを構築する方法を学び、その後 10 年間でこの考えはより現実的になってきました。
プルキエと当時彼の大学院生だったディアス・クアドロスは、マウスとヒトの幹細胞で時計を再現する方法を発見した。初期の実験では、マウスの時計周期が約2時間であるのに対し、ヒトの細胞では振動が完了するまでに約5時間かかることが観察された。人間の分節時計周期を特定したのはこれが初めてでした。
メリル・シャーマン/クアンタ・ マガジン
他の研究室も、幹細胞生物学におけるこうした進歩が、発達のタイミングに関する長年の疑問に取り組む可能性を見出しました。 2020年、2つの研究グループ（1つはバルセロナの欧州分子生物学研究所の戎谷美紀氏率いるグループ、もう1つはロンドンのフランシス・クリック研究所のジェームス・ブリスコ氏が率いるグループ）は、細胞内の基本的な分子プロセスが発生のペースに合わせて維持されていることを独自に発見した。彼らは、Science 誌に研究を並べて発表しました。
エビスヤ氏のチームは、各クロックサイクルを駆動する分子反応（遺伝子発現とタンパク質分解）の速度の違いを理解したいと考えていました。彼らは、マウスの細胞では両方のプロセスがヒトの細胞の 2 倍の速さで機能することを発見しました。
ブリスコー氏は代わりに、脊髄の初期発達に着目した。分節時計サイクルと同様に、遺伝子配列の発現やタンパク質の分解を含むニューロンの分化プロセスは、マウスに比べてヒトでは比例して延長されました。 「ヒト胚性幹細胞を使用すると、同じ発生段階に到達するには 2 ～ 3 倍の時間がかかります」とブリスコ氏は言いました。
まるで各細胞の中でメトロノームが音を立てているかのようでした。振り子が揺れるたびに、さまざまな細胞プロセス (遺伝子発現、タンパク質分解、細胞分化、胚発生) がすべて一定のペースで進行し、時間どおりに進みました。
しかし、これはマウスや人間を除いて、すべての脊椎動物に共通の規則だったのでしょうか?それを解明するために、えびすやの大学院生ホルヘ・ラザロ氏は、マウス、ウサギ、ウシ、サイ、人間、マーモセットなど、さまざまな哺乳類の細胞を展示する「幹細胞動物園」を設立した。彼が各種の体節時計を再現したところ、生化学反応の速度がどの種でも体節時計の周期と一致していることがわかりました。
さらに、時計のテンポは動物の大きさに比例しませんでした。マウスの細胞はサイの細胞よりも速く振動しましたが、ヒトの細胞はサイの細胞よりもゆっくりと振動し、マーモセットの細胞はすべての細胞の中で最も振動が遅かったです。
この研究結果はCell Stem Cell に掲載されました。 6 月に、生化学反応の速度が発達時間を制御する普遍的なメカニズムである可能性があることを示唆しました。
彼らはまた、分子生物学のセントラルドグマの重要だが見落とされてきた側面の限界を押し広げた。 「私たちは転写、翻訳、タンパク質の安定性について話しているのです」とディアス・クアドロス氏は語った。セントラルドグマの速度は哺乳類や脊椎動物のどの種でも同じだと誰もが考えていました。「しかし今、私たちが言いたいのは、セントラルドグマの速度は種によって異なるということであり、それは非常に興味深いことだと思います。」
タンパク質を作るか壊すか
したがって、時計は、種間の生化学反応のペースを設定するメカニズムから生じているに違いありません。テレサ レイヨンは、ブリスコに師事したロンドンの研究室で運動ニューロンの分化を観察したとき、その起源を解明したいと考えました。
彼女は、発達中のマウスとヒトのニューロンを遺伝子操作して、適切な波長のレーザーで励起すると明るく発光する蛍光タンパク質を発現させた。次に彼女は、導入されたタンパク質が分解される様子を観察しました。驚いたことに、まったく同じ蛍光タンパク質が、ヒトの細胞よりもマウスの細胞でより早く分解され、ニューロンの発達に合わせて変化したのです。このことは、細胞内環境の何かが分解のテンポを設定していることを彼女に示唆しました。
現在イギリスのバブラハム研究所に所属するテレサ・レイヨン氏は、発達中のニューロンにおいてタンパク質が一定の速度で分解されることを観察した後、代謝テンポを設定するメカニズムを探しました。
バブラハム研究所
「生物学者に『タンパク質の安定性はどうやって判断するのですか?』と尋ねたら、配列によると答えるでしょう」と、現在英国ケンブリッジのバブラハム研究所で自分の研究室を率いているレイヨン氏は言う。 「しかし、実際にはそうではないことがわかりました。タンパク質を分解する機構が役割を果たしているのではないかと考えています。」
しかし、彼女と彼女のグループは単一の細胞タイプのみを調べていました。さまざまな組織の細胞タイプが異なる速度で発達する場合、それらのタンパク質も異なる速度で分解されるでしょうか?
ハイデルベルクの欧州分子生物学研究所のマイケル・ドリティ氏は、温度が発育にどのような影響を与えるかを考えることで、その疑問を掘り下げていました。昆虫から魚まで、多くの動物は、より高い温度で飼育すると発育が早くなります。興味深いことに、彼は、暖かい環境で育てられたゼブラフィッシュの胚において、一部の細胞型の発達テンポが他の細胞型よりも速く加速することを観察しました。
彼は昨年投稿したプレプリントの中で、タンパク質を生成および分解する機構に関する説明に焦点を当てた。一部の細胞タイプは、他の細胞タイプよりも大量のタンパク質またはより複雑なタンパク質を必要とします。その結果、一部の細胞タイプは慢性的に「これらのタンパク質の品質管理メカニズムに負荷をかけている」と同氏は述べた。気温が上昇すると、より多くのタンパク質の必要量に対応する能力がなくなるため、体内時計の速度が上がり、追いつくことができなくなります。
その意味で、生物は単一の統一された時計を維持しているわけではなく、多くの組織や細胞タイプに対応する多くの時計を持っています。進化論的に言えば、これはバグではなく特徴です。組織が互いに同期せずに発達すると、体の各部分が異なる速度で成長する可能性があり、これが多様な生物、さらには新種の進化につながる可能性があります。
ハイデルベルクの欧州分子生物学研究所の Michael Dorrity は、ゼブラフィッシュの胚のすべての組織が、細胞の種類がどれだけ早く成熟するかを決定する独自の発生時計を持っていることを発見しました。
EMBL スチュアート・インガム
これまでのところ、これらのメカニズムは、システムや規模を超えて、発生中の胚の分節時計、発生中の単一のニューロン、より基本的なタンパク質機構において、すべて時間内で鼓動し続けています。
「これまでに検討したほとんどすべてのことがスケールしています」と Pourquié 氏は言います。「これは、これらすべてのプロセスに対してグローバルなコマンドがあることを意味します。」
代謝のカチカチ
この上流の制御システムは何でしょうか?プルキエとディアス・クアドロスは、どのシステムがさまざまな細胞プロセスに潜在的に影響を与える可能性があるかを検討し、ミトコンドリアによって駆動される代謝にたどり着きました。ミトコンドリアは、細胞のエネルギー通貨である ATP を生成するだけでなく、タンパク質や DNA の構築、ゲノムの制御、その他の重要なプロセスの実行に不可欠な多数の代謝産物も生成します。
その考えをテストするために、彼らは幹細胞の代謝速度を上げたり下げたりする遺伝的および薬理学的方法を考案しました。もしミトコンドリアが実際に細胞のテンポを設定しているのであれば、彼らは実験によって分節時計のリズムが変化することを期待していました。
人間の細胞の代謝が遅くなると、分節時計も遅くなり、その周期は5時間から7時間に伸び、タンパク質合成の速度も遅くなりました。そして、新陳代謝が促進されると、時計の振動も加速されました。
それはあたかも細胞内部のメトロノームの調整ノブを発見したかのようで、それによって胚の発育のテンポを加速または減速させることができました。 「これらのタイミングの違いを説明するのは、遺伝子制御構造の違いではありません」とプルキエ氏は言う。この研究結果は、今年初めに Nature に掲載されました。
この代謝調整のつまみは、発育中の胚に限定されませんでした。一方、岩田氏とヴァンダーヘーゲン氏は、薬物と遺伝学を利用して、成熟するニューロンの代謝テンポをいじる方法を発見した。このプロセスは、わずか数日で作動する分節時計のそれとは異なり、数週間から数か月かかる。マウスのニューロンがよりゆっくりとエネルギーを生成するように強制されると、ニューロンの成熟もより遅くなりました。逆に、薬理学的にヒトのニューロンをより速い経路にシフトさせることで、研究者らはその成熟を加速できる可能性がある。この研究結果はサイエンス誌に掲載されました。 1 月に。
ヴァンダーヘーゲン氏にとって、実験の結論は明らかです。「代謝率が発育のタイミングを左右している」
しかし、たとえ代謝が他のすべての細胞プロセスの上流の調節因子であるとしても、それらの違いは遺伝子調節に戻ってくるはずです。ミトコンドリアが、発生遺伝子の発現のタイミングや、タンパク質の生成、維持、リサイクルの機構に関与する遺伝子の発現のタイミングに影響を与えている可能性があります。
可能性の一つとして、ミトコンドリアからの代謝産物は、転写されてタンパク質を構築できるように、ゲノム内で折り畳まれた DNA を凝縮または拡張するプロセスに不可欠である、とヴァンダーヘーゲン氏は推測した。おそらく、これらの代謝物が転写速度を制限し、遺伝子調節ネットワークのオンとオフのペースを世界的に設定しているのではないかと同氏は示唆した。ただし、これは単なる 1 つのアイデアであり、実験的に展開する必要があります。
そもそもミトコンドリアを動かすのは何なのかという疑問もあります。ディアス・クアドロスは、答えは DNA にあるに違いないと考えています。「マウスとヒトの間には、ゲノムのどこかに、発育速度の違いをコード化する配列の違いがあるに違いありません。」
「その違いがどこにあるのかはまだ分かりません」と彼女は言う。 「残念ながら、そこにはまだ程遠いです。」
その答えを見つけるには時間がかかるかもしれませんが、ミトコンドリア時計と同様に、科学の進歩は独自のテンポで進みます。
訂正: 2023 年 9 月 18 日
序文では、発達のテンポを決めるのに役立つのは全体の代謝率ではなく遺伝子発現率であることを明確にするために文章が修正されました。この記事は、 幹細胞動物園のどの種が最も速いセグメンテーション クロック振動と最も遅いセグメンテーション クロック振動を持っているかを修正するためにも更新されました。
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