アルツハイマー病の有力なモデルの影に何十年も影を潜めていたが、ようやく別の説明がそれに値する注目を集めつつある。
科学者たちは、脳細胞の間に存在する粘着性のあるタンパク質の塊がアルツハイマー病の原因であるという考えを長年維持してきた。しかし現在、多くの人が細胞内で起こっているより深い機能不全に注目を集めています。
ハロル・バストス、Quanta Magazine に寄稿
はじめに
最初は微妙なことが多いです。紛失した電話。忘れ去られた言葉。予定に間に合わなかった。人が物忘れや認知機能の低下の兆候を心配して診察室に入るまでに、脳の変化はかなり前から進行しており、その変化を止める方法や元に戻す方法はまだわかっていません。認知症の最も一般的な形態であるアルツハイマー病には治療法がありません。
「できることはあまりありません。効果的な治療法はありません。薬もありません」と、神経変性疾患を専門とするペンシルベニア州の行動神経科医、リディ・パティラ氏は言います。
物語はそうあるべきではありませんでした。
30年前、科学者たちはアミロイドカスケード仮説として知られる考えによって、アルツハイマー病の原因についての医学的謎を解明したと考えていた。この論文は、アミロイド ベータと呼ばれるタンパク質がニューロン間に粘着性の有毒なプラークを形成し、ニューロンを殺し、脳を消耗させる一連の現象を引き起こしていると非難しました。
アミロイドカスケード仮説はシンプルであり、「魅惑的な説得力がある」とコロンビア大学アルツハイマー病研究センター所長のスコット・スモール氏は語った。そして、アミロイド斑に薬剤を照射して病気の進行を止めたり予防したりするという考えは、この分野に旋風を巻き起こしました。
アミロイド斑を標的とした数十の薬剤化合物の臨床試験には、数十年にわたる研究と数十億ドルの資金が投入されました。しかし、この病気の患者にとって有意義な効果を示した試験はほとんどありませんでした。
つまり、製薬大手バイオジェンとエーザイが第3相臨床試験で、抗アミロイド薬レカネマブを服用している患者は、プラセボを服用している患者よりも認知機能の低下が27％少ないと発表した9月までは、ということだ。先週、両社はこのデータを明らかにし、 現在ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに掲載されている。 、サンフランシスコでの会議で興奮した聴衆に向けて。
アルツハイマー病は25年かけて進行するため、初期段階のアルツハイマー病患者にレカネマブを投与すると、その進行を遅らせることが期待されていると南カリフォルニア大学ケック医科大学院の神経学教授ポール・アイゼン氏は述べた。この薬は病気の軽度の段階を延長することで、人々がより長い年月自立し、施設に入る前に家計を管理するためのより多くの時間を与えることができるだろう。 「私にとって、それは本当に重要なことです」と彼は言いました。
結果に意味のある違いが示されることをあまり期待していない人もいます。 「これは、私たちが以前の試験で見たものと何ら変わりません」とパティラ氏は言いました。
「臨床的に重要な違いはおそらくそこにはありません」とワシントン大学医学部教授エリック・ラーソンは言う。企業が有効性をテストするために使用した規模（患者とその介護者への記憶力、判断力、その他の認知機能に関するインタビューから計算）では、結果は統計的に有意ではあるものの控えめなものでした。そして、統計的有意性（結果が偶然によるものではない可能性が高いことを意味する）は、臨床的有意性と必ずしも一致するとは限らないとラーソン氏は述べた。たとえば、減少率の違いは介護者には気づかれない可能性があります。
さらに、一部の参加者の脳の腫れと2人の死亡の報告（企業は薬物によるものを否定している）により、薬物の安全性を懸念する人もいる。しかし、アルツハイマー病治療薬は成功よりも失望に慣れている分野であり、待望の 2 番目の薬であるガンテネルマブが第 3 相臨床試験で失敗したというロシュ社の発表でも、レカネマブのニュースに対する興奮は冷めませんでした。
これらの結果は、アミロイド カスケード仮説が正しかったことを意味しますか?
必ずしもそうとは限りません。これは一部の研究者に、もっと説得すれば、アミロイドを標的にすることで効果的な治療法が得られる可能性があることを示唆している。マサチューセッツ総合病院の研究員ルディ・タンジ氏は「とても興奮している」と語った。レカネマブは「優れた効果」をもたらすものではないが、これはより効果的な薬、または早期に服用すればより効果的な薬が開発される可能性がある「概念実証」であることを彼は認めました。
しかし、多くの研究者は納得していません。彼らにとって、これらの試験や初期の試験におけるエフェクトサイズが小さい、または存在しないことは、アミロイド斑が病気の原因ではないことを示唆しています。アミロイドは「火ではなく煙であり、ニューロン内で猛威を振るい続けている」とスモール氏は述べた。
死んではいないが不十分
ニューヨークのネイサン・S・クライン精神医学研究所認知症研究センターの研究責任者であるラルフ・ニクソン氏は、レカネマブの圧倒的な効果に驚きも感心もしなかった。 「その仮説の勝利を主張するためにこの地点に到達することがあなたの目標であるなら、あなたは私が考えることができる最も低いハードルを使っていることになります。」
研究者のラルフ・ニクソンは、1990 年代に撮影された顕微鏡画像の中で、アルツハイマー病患者の脳組織の中にある異常な塊を指摘しています。
カレン・ディアス、Quanta Magazine に登場
ニクソン氏は、アミロイドカスケード仮説の初期の頃からアルツハイマー病研究の最前線で働いてきた。しかし、彼は認知症の原因についての代替モデルを探求するリーダーでもあります。多くの研究者によると、このモデルは、有用な結果がないにもかかわらず、アミロイドの説明を支持してほとんど無視されてきた、他の多くの考えられるモデルの 1 つです。
最近の一連の発見により、他のメカニズムがアルツハイマー病の原因として少なくともアミロイドカスケードと同じくらい重要である可能性があることが明らかになりました。トロントのクレンビル脳研究所の共同所長であるドナルド・ウィーバー氏は、アミロイド仮説が終わったと言うのは誇張であるが、「アミロイド仮説は不十分だと言えます」と述べた。
この疾患の新たなモデルの出現はアミロイドの説明よりも複雑であり、それらはまだ具体化しつつあるため、それらの一部が最終的にどのように治療に応用されるかはまだ明らかではありません。しかし、細胞の健康に影響を与える基本的なメカニズムに焦点を当てているため、細胞について学んだことは、いつか老化の重要な影響を含むさまざまな医学的問題の新しい治療法に役立つかもしれません。
未だにアミロイドカスケード仮説を支持する人も含め、この分野の多くの人は、脳の襞ではより複雑な物語が起こっていることに同意している。これらの代替アイデアはかつては隠蔽され、隠蔽されていましたが、今ではこの分野の注目が広がっています。
ニクソン氏のオフィスの壁には、約30年前に彼の研究室で撮影されたアルツハイマー病患者の脳の画像である、額入りの顕微鏡写真が飾られている。ニクソンは写真の中の大きな紫色の塊を指さします。
「我々は最近見たのと同じものを1990年代に見ていた」とニクソン氏は語った。しかし、アミロイド斑に関する先入観のため、彼と同僚はその塊が実際何であるかを認識できませんでした。たとえそうしていたとしても、もし誰かに話していたとしても、「あの時、我々はフィールドから追い出されていただろう」と彼は言う。 「私は人々に信じてもらえるほど長く生き残ることができました。」
不審なプラーク
アルツハイマー病を研究している科学者は、多くの場合、自分たちの研究に深い情熱を注いでいます。それは、それが大きな健康上の負担に対処しているというだけでなく、それが身近な問題であるからです。シアトルのアレン脳科学研究所のアルツハイマー病研究者、カイル・トラヴァグリーニ氏もまさにそうです。
2011 年 8 月の暑い日、トラヴァリーニはカリフォルニア大学ロサンゼルス校で 1 年生を始めたとき、祖父母の大学訪問を歓迎しました。少年時代、彼はサンディエゴの日本友好庭園で祖母と一緒に散歩して幸せな時間を過ごしていたので、一緒に UCLA キャンパスを見学するのは当然のことだと考えました。
研究者のカイル・トラヴァグリーニが 2015 年にカリフォルニア大学ロサンゼルス校を卒業するまでに、彼の祖母はアルツハイマー病による認知機能の低下が進行していました。
カイル・トラヴァリーニ氏のご厚意
彼と彼の祖父母は、大学の巨大な松の間や広大な広場を散歩しました。彼らはロマネスク様式で建てられた建物の美しいレンガとタイルのファサードを見上げました。彼の祖父母は笑顔で、彼らが通過したすべてのことについて彼に尋ねました。 「この建物は何ですか？」彼の祖母は尋ねるだろう。
それから彼女は同じ建物に向かってもう一度尋ねました。そしてまた。
「あのツアーのとき、私は何かが本当におかしいことに初めて気づきました」とトラヴァリーニは語った。その後数年間、彼の祖母は、自分の物忘れは疲れのせいだとよく言っていました。 「彼女は私たちにそれを見てもらいたくなかったと思います」と彼は言った。 「マスキングが大変でした。」最終的に、彼の祖母も、彼女自身の母親や世界中の何千万人もの人々と同じように、アルツハイマー病と診断されました。
パティラさんによると、患者の配偶者がよくそうするように、祖父は当初、彼女がアルツハイマー病であるという考えに抵抗したという。その否定は最終的に、自分たちにできることは何もないというフラストレーションに変わったとトラヴァリーニ氏は語った。
加齢はアルツハイマー病の発症を保証するものではありませんが、最大の危険因子です。そして、世界の平均寿命が延びるにつれて、アルツハイマー病は公衆衛生上の大きな負担となり、現代医学における最大の未解決の謎の 1 つとして存続しています。
この病気は、記憶障害や認知機能の低下から始まり、最終的には行動、発話、見当識、さらには移動能力にまで影響を及ぼします。生きた人間の脳は複雑で、それを実験することはほとんど不可能であるため、科学者はしばしばこの病気のげっ歯類モデルに頼らなければなりませんが、それが必ずしも人間に当てはまるとは限りません。さらに、アルツハイマー病患者は他の種類の認知症を同時に患っていることが多いため、脳内で何が起こっているのかを正確に解明することが困難になります。
アルツハイマー病の原因はまだわかっていませんが、ウィーン大学第二精神科クリニックの医師エミール・レドリッヒが、「老人性認知症」と診断された2人の患者の脳内に見られたものを説明するために初めて「プラーク」という言葉を使用した1898年以来、この病気に関する私たちの知識は劇的に増加しました。 1907年、ドイツの精神科医アロイス・アルツハイマーは、「初老期認知症」により55歳で亡くなった女性、オーギュスト・デターの脳内に銀染色技術によって可視化されたプラーク、もつれ、萎縮の存在を記述した。同年、チェコの精神科医オスカー フィッシャーは、プラークの 12 例を報告しました。彼は、これをドイツ語で内部が結晶で裏打ちされた岩石の空洞を意味する言葉にちなんで「ドルーゼン」と呼びました。
左から:アロイス アルツハイマー、認知症患者の脳に現れるプラークをアルツハイマーが描いたイラスト、オスカー フィッシャー。
左から：サイエンスソース、 Current Biology、6/21、Ralf Dahm、Alzheimer’s Discovery、5、Copyright (2006) より転載。エルゼビア社の許可を得て掲載。フィリップ・エム
の厚意により提供フィッシャーは 1912 年までにプラークを伴う数十人の認知症患者を特定し、彼らの症例を前例のないほど詳細に説明しました。しかし、現代精神医学の創始者であり、ドイツのミュンヘンにある精神科クリニックのアルツハイマー病担当責任者であるエミール・クレペリンは、この状態を「アルツハイマー病」と命名することを決定した。フィッシャーと彼の貢献は、1941 年にゲシュタポに逮捕され、ナチスの政治刑務所に連行され、そこで死亡した後、数十年にわたって失われていました。
その後数十年にわたり、この病気に関する知識は少しずつ増えてきましたが、依然としてニッチな関心領域でした。ラーソン氏は、彼が医学生だった 1970 年代、老化一般と同様に、アルツハイマー病も研究者からはまだほとんど無視されていたと回想します。年をとると物事を覚えられなくなるというのは受け入れられていました。
こうした老後の症状に対する「治療」は、悲惨なものになる可能性があります。 「人々は椅子に縛り付けられ、症状を悪化させる薬を投与された」とラーソン氏は語った。認知症は単なる加齢の結果だと誰もが考えていました。
しかし、1980 年代にすべてが変わりました。一連の論文により、認知症の高齢患者の脳と初老期認知症の若い患者の脳は同じに見えるという重要な発見が証明されました。医師や研究者は、認知症が単なる加齢の結果ではなく、個別の潜在的に治療可能な病気である可能性があることに気づきました。その後、注目が集まり始めました。「この分野は、もう何十年も継ぎ目で爆発し続けているだけです」とラーソン氏は言いました。
当初、アルツハイマー病の原因については、ウイルスやアルミニウムへの曝露から環境毒素、そして「老化の加速」と呼ばれる漠然とした考えに至るまで、曖昧で検証不可能な理論が数多く存在しました。転機は 1984 年に起こりました。カリフォルニア大学サンディエゴ校のジョージ・グレンナーとケイン・ウォンが、アルツハイマー病のプラークとダウン症候群 (染色体障害 21 トリソミー) の人の脳のプラークが同じアミロイド ベータ タンパク質でできていることを発見しました。ダウン症候群におけるアミロイド斑の形成は遺伝的に引き起こされたということは、同じことがアルツハイマー病にも当てはまることを意味するのでしょうか?
このアミロイドベータがどこから来たのかは不明でした。おそらくそれはニューロン自体によって放出されたか、あるいは体の他の場所から来て血液を通じて脳に侵入したのかもしれません。しかし突然、研究者らは、その後に起こった神経変性の原因となる可能性が高い容疑者を導き出しました。
グレンナーとウォンの論文は、アミロイドがアルツハイマー病の根本原因である可能性があるという考えに注目を集めました。しかし、研究コミュニティに衝撃を与えるには、ロンドンのセント メアリーズ病院医科大学のジョン ハーディ研究室による独創的な遺伝学的発見が必要でした。
ファミリー 23 の呪い
それは1987年のある夜、ハーディが机の上の手紙の山を調べていたときに始まった。彼はアルツハイマー病につながる可能性のある遺伝子変異を解明しようとしていたため、彼と彼のチームはアルツハイマー病協会のニュースレターに広告を掲載し、複数のアルツハイマー病を発症した家族の援助を求めた。返事の手紙が届いていた。ハーディはスタックの一番上から読み始めましたが、チームが受け取った最初の手紙、つまりすべてを変えた手紙は一番下にありました。
ノッティンガムの学校教師キャロル・ジェニングスさんからの手紙には、「私の家族が役に立つかもしれないと思います」と書かれていた。ジェニングスの父親と数人の叔父、叔母は全員、50代半ばでアルツハイマー病と診断されていた。研究者らはジェニングスとその親族から血液サンプルを採取するために看護師を派遣したが、ハーディは著書の中で彼らをファミリー23として匿名化した（ジェニングスの手紙は彼が読んだ23番目だったため）。その後数年間にわたって、彼らは家族の遺伝子を配列決定し、症状を理解するためのロゼッタストーンとなる可能性のある共通の突然変異を探しました。
キャロル・ジェニングスが1986年に研究者のジョン・ハーディに宛てて書いた手紙（左の写真）は、単一の突然変異が彼女の家族に遺伝する早発性アルツハイマー病の原因であるという極めて重要な発見につながった。右は、1992 年に撮影された、キャロル ジェニングス、夫のスチュアート、そして 2 人の子供たちの写真です。
左から:UCL QS IoN Medical Illustration 提供。 BBC およびスチュアート・ジェニングスの厚意による。 Ross Kinnaird/PA Images/Alamy ストックフォト
1990年11月20日、ハーディとチームメイトは研究室のオフィスに立ち、同僚のマリー＝クリスティーン・シャルティエ＝ハーリンが遺伝子配列決定の最新結果について説明するのを聞いていた。 「彼女が突然変異を発見するとすぐに、それが何を意味するのかが分かりました」とハーディ氏は語った。ジェニングスの家族はアミロイド前駆体タンパク質（APP）の遺伝子に変異を持っていたが、研究者らはそれをほんの数年前に初めて単離していた。その名前が示すように、APP は酵素が分解してアミロイド ベータを形成する分子です。この突然変異はアミロイドの過剰生成を引き起こしました。
その日、ハーディさんは急いで家に帰り、彼のニュースを聞きながら第一子に授乳中の妻に、たった今見つけたものが「私たちの人生を変えることになる」と話したことを覚えています。
数か月後のクリスマスの頃、ハーディと彼のチームはノッティンガムの病院の老人クリニックで会議を企画し、ジェニングスとその家族に研究結果を発表した。ハーディさんの記憶によれば、ある姉妹は「よかった、寂しかったよ」と言い続けていた。しかし、彼女と少し時間を過ごしたハーディにとって、そうではないことは明らかでした。家族の他の誰もが、彼女がこの病気に罹患していることをすでに知っていました。
ジェニングスの家族はやや信心深いとハーディ氏は語った。彼らは、自分たちが研究を助けるために選ばれたのかもしれないと言い続けました。彼らは苦悩していましたが、自分たちが貢献したことを誇りに思っていました、そうあるべきだとハーディは言いました。
翌年の 2 月、ハーディと彼のチームはその結果をネイチャー誌に発表しました。 、世界中でアプリにつながっています 突然変異とその意味。ジェニングス家が罹患しているアルツハイマー病は稀なもので、世界中で約 600 家族のみが罹患しています。突然変異を持った親を持つ人は、50% の確率でそれを受け継いでこの症状を発症します。もし発症した場合、65 歳までに発症するのはほぼ確実です。
ジェニングス病の一種の遺伝性アルツハイマー病と、一般的に 65 歳以降に発症する、より一般的な遅発型アルツハイマー病との間にどの程度の類似点があるのか、誰も知りませんでした。それでも、この発見は示唆に富んだものでした。
翌年、長い週末をかけて、ハーディと同僚のジェラルド・ヒギンズは、「アミロイドカスケード仮説」という用語を初めて使用した画期的な見解を作成した。 「私は、基本的に、このケースでアミロイドが病気の原因であるとすれば、おそらくすべてのケースでアミロイドが原因であるという単純な記事だと思って書きました」とハーディ氏は語った。 「私はそれをタイプして科学に送りました」 そして彼らは何も変更せずにそれを受け入れました。」彼はこの記事がこれほど人気になるとは予想していませんでした。現在では 10,000 回以上引用されています。この論文と、ハーバード大学医学部およびボストンのブリガム アンド ウィメンズ病院の研究者であるデニス セルコーによって発表された以前のレビューは、新しいアミロイド カスケード仮説の基礎となる文書となりました。
初期の頃を振り返り、「抗アミロイド療法は特効薬のようなものだと思っていました」とハーディ氏は語った。 「今は確かにそうは思いません。誰もそんなことは思っていないと思います。」
漏れやすい酸の袋
研究者たちは間もなく、アミロイド カスケード仮説の美しさと単純さに群がり始め、アルツハイマー病の治療法としてプラークをターゲットにして除去するという集団的な目標が浮上し始めました。
1990年代初頭、この分野は「考え方が一枚岩になった」とニクソン氏は語った。しかし、彼と他の何人かは納得していませんでした。アミロイドが分泌されて細胞間に沈着を形成した後にのみニューロンを殺すという考えは、アミロイドがニューロン内に蓄積し、放出される前にニューロンを殺すという可能性よりも、彼にとってはあまり意味がありませんでした。
アミロイド カスケード仮説が提案されて以来、アルツハイマー病の研究分野は「考え方が一枚岩になった」とニクソン氏は述べました。
カレン・ディアス、Quanta Magazine に登場
ニクソンはハーバード大学医学部で異なる理論の流れを追っていた。当時、ハーバード大学には全米初の頭脳バンクの 1 つがありました。誰かが死んで科学に脳を提供したとき、それは後で検査するためにスライスされてマイナス80度で冷凍されました。 「それは大規模な手術だった」とニクソンは述べ、その手術によってハーバード大学はアルツハイマー病研究の中心地となった。
ある日、ニクソンは顕微鏡のスイッチを入れ、特定の酵素に対する抗体で染色された脳のスライスに顕微鏡を向けた。顕微鏡の光を通して、抗体が細胞の外側のプラークに集まっていることがわかりました。それは非常に驚くべきことでした。問題の酵素は通常、リソソームと呼ばれる細胞小器官でのみ見られるのです。 「このことは、リソソームが異常で、これらの酵素が漏れ出していることを示唆しています」とニクソン博士は言いました。
1950年代にリソソームを発見したベルギーの生化学者クリスチャン・ド・デューブは、リソソームがオートファジー（「自己食べる」）と呼ばれる重要な（しかし当時はほとんど理解されていなかった）プロセスに役立つため、リソソームを「自殺袋」と呼ぶことがありました。リソソームは、古い分子、細胞小器官、および潜在的に有害なミスフォールドタンパク質や病原体など、細胞に不要になったあらゆるものを分解する酵素の酸性スラリーを保持する膜小胞です。オートファジーは不可欠なプロセスですが、体内の他のほぼすべての細胞とは異なり、成熟したニューロンは分裂して自らを置き換えないため、ニューロンにとっては特に重要です。彼らは一生生き残ることができなければなりません。
隣接するニューロンの一部が変性して酵素が漏れたのだろうか？ニューロンは完全にバラバラになってしまったのでしょうか？何が起こっていたとしても、それはプラークが単にニューロン間の空間に蓄積してニューロンを死滅させたアミロイドの生成物ではないことを示唆していた。おそらくプラークが形成される前に、ニューロン自体の内部で何か問題が起こっている可能性があります。
しかし、セルコーとハーバード大学の他の同僚は、リソソームの発見についてのニクソンの熱意を共有しなかった。彼らはこの考えに敵対的ではなく、全員が合議体であり続けました。ニクソンはAPPの命名者であるタンジの論文委員会の委員も務めました。 遺伝子を発見し、それを最初に分離した一人であり、アミロイド カスケード仮説の熱心な支持者となりました。
「これらの人々は全員友人でした。…私たちはただ見解が違っただけです」とニクソン氏は語った。彼は、彼らがよくやったと祝福していたことを思い出しますが、その含みには「アミロイドベータの話ほどアルツハイマー病に関連性があるとは私たち個人的には思っていません。そして率直に言って気にしていません。」
代替手段は許可されません
アミロイドカスケード仮説に対する代替案を提唱したのはニクソンだけではなかった。一部の研究者は、その答えはタウもつれにあるのではないかと考えていた。タウもつれとは、ニューロン内の異常なタンパク質の束であり、アルツハイマー病の特徴でもあり、アミロイド斑よりも認知症状とさらに密接に関係している。過剰または不適切な免疫活動が炎症を起こし、繊細な神経組織に損傷を与えているのではないかと考える人もいます。さらに、コレステロール代謝やニューロンに電力を供給するミトコンドリアの機能不全を疑い始めた人もいます。
しかし、さまざまな代替理論にもかかわらず、1990 年代の終わりまでに、アミロイド カスケード仮説は明らかに生物医学研究機関の最愛の人でした。資金提供機関や製薬会社は、抗アミロイド治療薬の開発や臨床試験に数十億ドルを注ぎ込み始めた。少なくとも相対的な資金調達の観点からは、代替案はカーペットの下に一掃されました。
メリル・シャーマン/クアンタ・マガジン
その理由を考えてみる価値はあります。アミロイド仮説の主要な要素は、アミロイドがどこから来たのか、どのようにしてニューロンを殺すのかなど、まだ暗号のままであったが、この考えはある意味で見事に具体的だった。それは分子を指していました。それは遺伝子を指していた。それは、病気を止めるためにこれらのプラークを除去するという戦略を示しました。アルツハイマー病の惨状を終わらせようと必死に努力しているすべての人に、少なくとも行動計画を提供するものでした。
対照的に、他の理論はまだ比較的形がありませんでした（それほど注目されていなかったことも少なからず影響しています）。アミロイドに基づいた治療法を追求するか、アミロイドを超える漠然としたものを追求するかの選択に直面して、医学界と製薬界は合理的と思われる選択を下しました。
「どのアイデアをテストするかについて、一種のダーウィンのアイデア競争があった」とハーディ氏は語った。「そしてアミロイド仮説が勝利した。」
2002 年から 2012 年の間に、開発中のアルツハイマー病治療薬の 48%、臨床試験の 65.6% がアミロイド ベータに焦点を当てていました。タウもつれを対象とした薬剤はわずか9％であり、アミロイド以外で疾患の潜在的原因と考えられる唯一の標的であった。残りの薬剤候補はすべて、病気が始まった後にその影響を和らげるためにニューロンを変性から保護することを目的としていました。アミロイド カスケード仮説に代わる考えはほとんどありませんでした。
アミロイドに焦点を当てた薬が効果があればなあ。
ネイサン・S・クライン精神医学研究所の研究室で、ニクソン氏と同僚のフィリップ・スタブリデス氏は、アルツハイマー病の脳組織の顕微鏡画像を観察している。
カレン・ディアス、Quanta Magazine に登場
麻薬と打ち砕かれた希望
薬の治験やアミロイド仮説の実験的試験から残念な結果が次々と出始めるまでに時間はかかりませんでした。 1999年、製薬会社エランは、アミロイドタンパク質を攻撃する免疫システムを訓練することを目的としたワクチンを開発した。しかし、ワクチン接種を受けた一部の患者が危険な脳炎症を発症したため、同社は 2002 年に治験を中止しました。
翌年、いくつかの企業がアミロイドに対する合成抗体の効果をテストし、抗体を投与されたアルツハイマー病患者の認知に変化が生じないことを発見しました。他の薬物試験では、親APPタンパク質からアミロイドベータを切断する酵素に焦点を当てたものや、患者の脳内に存在するプラークを除去しようとしたものもありました。これらはいずれも期待どおりに機能しませんでした。
2017年までに、アルツハイマー病を治療するための146の薬剤候補が成功しなかったとみなされた。承認されているのは 4 種類の薬だけであり、それらは病気の根本的な病状ではなく、病気の症状を治療するものでした。結果は非常に残念なものだったので、2018 年にファイザーはアルツハイマー病の研究から撤退しました。
14件の主要試験の結果を比較した2021年のレビューでは、細胞外アミロイドを減少させても認知機能が大きく改善されないことが確認された。炎症やコレステロールなど、アミロイド以外の標的に焦点を当てた試験でも失敗がありましたが、これらの代替案の試験ははるかに少ないため、失敗もはるかに少なくなります。
ワシントン大学のジェシカ・ヤング准教授は「本当に悲惨だった」と語った。彼女は学校に通い、最初は細胞生物学、次に神経生物学、そして最後に特にアルツハイマー病の研究を追求しながら、臨床試験が失敗に続く臨床試験を観察しました。 「本当に変化をもたらしたいと思っていた若い科学者たちにとって、これは落胆することだった」と彼女は言う。 「どうすればこれを乗り越えられるでしょうか？うまくいきません。」
ただし、短い明るい話題が 1 つありました。 2016 年にバイオジェンが開発した薬であるアデュカヌマブの初期試験では、アミロイド斑を減少させ、アルツハイマー病患者の認知機能低下を遅らせる可能性が示されたと著者らはネイチャー誌に報告した。 .
しかし2019年、バイオジェンはアデュカヌマブが効果がなかったとして第3相臨床試験を中止した。翌年、データを再分析し、結局のところ試験の 1 つでアデュカヌマブが効果を示したと結論付けた後、つまり一部の患者に対して効果があったと結論付けた後、バイオジェンは食品医薬品局にこの薬の承認を申請しました。
FDAは、その利点がリスクを上回るにはあまりにもわずかであると主張した科学顧問らの反対を押し切って、2021年にアデュカヌマブを承認した。アミロイド仮説に忠実だった何人かの研究者でさえ、この決定に激怒した。メディケアはこの薬の費用を負担しないことを決定したため、アデュカヌマブを服用しているのは臨床試験中か、自費で治療費を支払える人だけだ。主にアミロイド仮説を中心とした 30 年間にわたる世界的な研究を経て、アデュカヌマブは、根底にある神経生物学を解明して病気の進行を遅らせることを目的とした唯一の承認薬です。
「最も美しい仮説を持つことはできますが、それが治療効果を発揮しなければ、何の価値もありません」とニクソン氏は言いました。
「もう 1 回だけ実験してみよう」
もちろん、臨床試験が失敗したからといって、必ずしもその基礎となった科学が無効であることを意味するわけではありません。実際、アミロイド仮説の支持者は、治験に参加した患者が病気の進行の十分早い段階で抗アミロイド薬を投与されなかったため、試みられた治療法の多くは失敗した可能性があるとしばしば主張してきました。
この防御の問題は、アルツハイマー病の原因を正確に知っている人はいないため、どれくらい早期に介入する必要があるかを知る方法がないことです。危険因子は、50 歳のとき、または 15 歳のときに発生する可能性があります。それらが人生の非常に早い段階で発生した場合、それらは数十年後に発生する状態の決定的な原因になりますか?そして、それほど早期に処方する必要がある場合、潜在的な治療法はどれほど役立つでしょうか?
「アミロイド仮説は時間の経過とともに進化しており、アミロイド仮説の何らかの側面に疑問を投げかける新しい一連の発見があるたびに、異なる仮説に変化する」とニクソン氏は語った。しかし、細胞外アミロイド斑が他のすべての病状の引き金であるという基本的な前提は変わっていません。
別の理論に取り組んでいる研究者であるスモール氏に対し、アミロイドカスケード支持者の一部は、成果を促すために息をひそめ続けているが、「冷静な科学者から、もう少しイデオロギー的で宗教的になってきた」と述べた。 「彼らは常に『もう 1 回だけ実験してみよう』という自己実現的な世界にいます。それは科学的に意味がありません。」
さらにスモール氏は、新薬の治験が難航している一方で、新たな科学的発見が基本的な仮説にも穴をあけていると指摘している。 Neuroimaging studies, for example, were confirming previous autopsy findings that some people who died with extensive amyloid deposits in their brain never suffered from dementia or other cognitive problems.
The failures also lend more significance to an “anatomical mismatch” that Alzheimer noted more than a hundred years ago:The two brain regions where the neural pathology of Alzheimer’s disease starts — the hippocampus and the nearby entorhinal cortex — generally show the least accumulation of amyloid plaques. Instead, amyloid plaques first get deposited in the frontal cortex, which gets involved in later stages of the disease and doesn’t show a lot of cell death, Small said. Decades can pass between the first appearance of amyloid and tau deposits and the neural death and cognitive decline seen in the disease — which raises questions about the causal connection between them.
The hypothesis took another hit last July when a bombshell article in Science revealed that data in the influential 2006 Nature paper linking amyloid plaques to cognitive symptoms of Alzheimer’s disease may have been fabricated. The connection claimed by the paper had convinced many researchers to keep pursuing amyloid theories at the time. For many of them, the new exposé created a “big dent” in the amyloid theory, Patira said.
メリル・シャーマン/クアンタ・マガジン
メリル・シャーマン/クアンタ・マガジン
Aisen acknowledges that science should encourage researchers to take different approaches. “But of course, in academic medicine and in commercial science, everybody has a lot riding on the outcome,” he said. “Careers are dependent upon the answer.”
And there was a lot riding on the amyloid hypothesis. It takes on average more than a decade and $5.7 billion to develop a single drug for Alzheimer’s disease. “Pharmaceutical companies are not shy in saying that they’ve invested many billions of dollars in this,” Nixon said.
Perhaps because of those heavy commitments and the near lock that the amyloid hypothesis had on public attention, some researchers faced pressure to accept it even after its unsuccessful track record was clear.
When Travaglini was a first-year graduate student at Stanford University in 2015, he was drawn to Alzheimer’s research as a focus for his doctoral thesis. It felt like a natural choice:His grandmother had been officially diagnosed with the disease, and he had already spent dozens of hours scouring the medical literature for information that might help her. He sought out the advice of two professors who were teaching a cell biology class he was taking.
“They were like, ‘Don’t even focus your class project on that,’” Travaglini said. They assured him that Alzheimer’s was basically already solved. “It’s going to be amyloid,” he remembers them saying. “There’s going to be anti-amyloid drugs that are going to work in the next two or three years. Don’t worry about it.”
Travaglini then went to a third professor who also told him to steer clear of Alzheimer’s, not because it was going to be solved but because “it’s just too complicated.” Tackle Parkinson’s instead, the professor said:Scientists had a much better sense of that disease, and it was a much simpler problem.
Travaglini shelved his plans to work on Alzheimer’s disease and instead did his thesis on mapping the lung.
Researchers who were already committed to non-amyloid approaches to Alzheimer’s say that they ran into a lot of resistance. There were many people who “suffered under the yoke of the amyloid people,” Small said. They couldn’t get grants or funding — and they were, in general, discouraged from pursuing the theories they really wanted to pursue.
“It was frustrating trying to get different stories out there,” Weaver said. It’s been “an uphill struggle” to get funding for his non-amyloid work.
When George Perry, a professor at the University of Texas, San Antonio put forth his theories that amyloid was coming from inside the neurons, “everybody hated it,” he said. “I discontinued the work because I couldn’t get funding for it.”
“There isn’t some great conspiracy or anything” to ban alternative approaches, said Rick Livesey, a professor of stem cell biology at University College London. But he notes that “there are some issues around innovation in dementia research.”
In 2016, Christian Behl, a professor of biochemistry at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University of Mainz in Germany, took the bold step of organizing a meeting called “Beyond Amyloid,” an open-ended discussion of new ideas about the causes of Alzheimer’s disease. “I personally got quite some criticism from different colleagues out of the amyloid fields that disliked the idea to do such a meeting,” he said.
Enlarged Endosomes
Despite the obstacles, some non-amyloid-cascade research did make landmark progress during the early 2000s. In particular, a critical finding around the turn of the millennium reinvigorated interest in the lysosomal explanation.
Anne Cataldo, a postdoctoral fellow in Nixon’s lab, was studying the properties of organelles called endosomes in Harvard’s donated brains. Endosomes are a highly dynamic network of vesicles that sit under the cell membrane and aid lysosomes. Their job is to take in proteins and other materials from outside the cell, sort them, and ship them where they need to go — sometimes to the lysosomes for autophagy. (Think of endosomes as a cell’s version of FedEx, said Young.)
Cataldo noticed that in the brains from Alzheimer’s patients, the endosomes in neurons were abnormally large, as though the endosomes were struggling to process the proteins they were picking up. If molecules slated for destruction don’t get labeled, recycled or shipped properly, that disruption of the endosomal-lysosomal pathway can trigger a cascade of problems both inside and outside cells. (Imagine unsorted, undelivered packages piling up in the fleet of FedEx trucks.)
The endosome enlargement might have seemed like just a consequence of the increasing brain pathology except for two important points:It didn’t happen in the brains of people with other neurodegenerative diseases that they examined, only Alzheimer’s. And the enlargement started happening before amyloid plaques were deposited.
“That finding was very pivotal,” Nixon said.
Furthermore, Cataldo showed that the endosomes were enlarged in people who did not yet have symptoms of Alzheimer’s but who carried a mutation, APOE4 , that affected how their body handles cholesterol. APOE4 is the most significant genetic risk factor ever found for late-onset Alzheimer’s. (It’s the mutation that the actor Chris Hemsworth, famous as the movie superhero Thor, recently learned that he carries.) People who have one copy of APOE4 have a two- to threefold elevated risk of developing Alzheimer’s; people like Hemsworth who have two copies have an eight-to twelvefold elevated risk.
Cataldo, Nixon and their colleagues published their findings in 2000. Since then, evidence has implicated lysosomal disruptions in problems ranging from neurodegenerative diseases to “lysosomal storage diseases,” in which toxic molecules pile up in lysosomes instead of breaking down. It was also discovered that when APP is cleaved to make amyloid-beta in neurons, it happens inside their endosomes. And studies have shown that the endosomal-lysosomal system routinely starts to slow down and malfunction in aging cells — a fact that has made these organelles into hot topics for longevity research.
Nixon suspects that the endosomal-lysosomal pathway, the amyloid cascades, neuroinflammation and other processes all contribute to Alzheimer’s as elements of a disease model that he sometimes calls “the elephant.”
Karen Dias for Quanta Magazine
Cataldo died in 2009, and work on endosomes in Nixon’s lab and with his collaborators stalled. But Small and his team were knee-deep in this research area at the time. In 2005, they found evidence that in certain endosomes, a complex of proteins known as a retromer might be malfunctioning in Alzheimer’s disease and triggering endosomal traffic jams that cause amyloid to accumulate in neurons.
The Persuasive Power of Genetics
Just as the genetics experiments in Hardy’s lab and others first helped propel the amyloid cascade hypothesis to prominence, genetics did something similar for the alternative hypotheses over the past 15 years. “Genetics is definitely seen as the anchor for people to try and make sense of stuff,” Livesey said.
Starting in 2007, massive statistical studies of the genome identified dozens of new genetic risks for Alzheimer’s. These genes were generally far weaker in their effects than APOE4 , but they all increased the likelihood that someone might develop Alzheimer’s. They also directly connected the late-onset forms of the disease to multiple biochemical pathways in cells, including the immune system, cholesterol metabolism and the endosomal-lysosomal system. Many of these genes were also among the earliest to become active in Alzheimer’s disease. These discoveries were when others started to believe “this is meaningful,” Nixon said.
The endosomal-lysosomal hypothesis was not only becoming more concrete; it was looking increasingly likely to be an essential piece of the Alzheimer’s puzzle.
Supporters of the amyloid cascade hypothesis, however, still believe the genetics are on their side. The only three genes known to directly cause Alzheimer’s, rather than just increasing the risk for it, are for the proteins APP (the bane of the Jennings family), presenilin 1 and presenilin 2 — and mutations in all three of them cause pileups of amyloid.
“Anybody who looks at that and says amyloid is not causative is just either hiding their head in the ground, or they’re being disingenuous,” Tanzi said. “Genetics will set you free.”
But studies have also suggested that those genes could be involved in ways that don’t depend on the amyloid hypothesis. For example, in 2010, Nixon and his team reported that mutations in presenilin 1 disrupted lysosomal function. Evidence also suggested that all three causal genes are involved in making endosomes swell.
The debates about what the findings mean are still fierce, but many researchers in the Alzheimer’s field are feeling a rumbling beneath their feet as the field shifts toward the idea that “amyloid is not unimportant, but it’s not the only thing,” Nixon said. “Now there’s a sufficient number of people [on board] that I think the message is, ‘Do your own thing now.’”
Flowers of Dementia
On Nixon’s desk is a copy of the June issue of Nature Neuroscience , and next to it a mug that has the issue’s cover printed on it, given to him by the lead author of the study.
In the cover feature of that issue, Nixon and his team reported one of the most powerful pieces of evidence yet that the simple version of the amyloid hypothesis is wrong and that something deeper within neurons is fundamentally malfunctioning. If their findings in mice and a handful of human tissues hold true in follow-up studies, they could critically change our understanding of the origins of Alzheimer’s disease.
Using a novel probe, they fluorescently labeled lysosomes involved in autophagy in mice that had been genetically induced to develop Alzheimer’s disease. The probe allowed the researchers to watch the disease progress in living mice under a giant confocal microscope. The first of the resulting micrographs was “the most spectacular image that we’ve ever collected,” Nixon said. “It was so out of the realm of anything I had seen.” It showed structures in the brain that looked like flowers.
These “flowers” turned out to be neurons bulging with toxic accumulations of proteins and molecules. After a contest among the team members, the team decided to name these neurons “PANTHOS,” from the ancient Greek word for flower (ánthos) with an added “p” for poison.
Nixon and his group discovered that lysosomal dysfunctions can cause diseased neurons to erupt into structures they called PANTHOS. In micrographs, PANTHOS neurons look astonishingly like flowers, but they are dying cells.
Ju-hyun Lee
Further work revealed that the PANTHOS neurons were products of autophagy gone wrong. Normally in autophagy, highly acidic lysosomes carrying digestive enzymes fuse with vesicles carrying waste. The fusion results in a structure known as an autolysosome, in which the waste is digested and then recycled into the cell. In mice with Alzheimer’s, however, the autolysosomes were swelling with accumulations of amyloid-beta and other waste proteins. The lysosomes and autolysosomes were not acidic enough for the enzymes to digest the waste.
The neurons kept making more and more autolysosomes, each of which grew bigger and bigger. Soon they were poking into the cell membrane, pushing it outward to form the “petals” of the flower shapes that Nixon had seen. Engorged autolysosomes also accumulated in the center of the neuron, fusing with the organelles there and forming piles of amyloid fibrils that started to look like plaques.
Eventually, the autolysosomes burst and released their toxic enzymes, damaging and slowly killing the cell. The dead cell’s contents then leaked into the surrounding space — and started poisoning nearby cells, which in turn also became PANTHOS neurons before exploding. Microglia, cells that are part of the brain’s immune system, swooped in to clean up the mess, but in the process they also started damaging nearby neurons.
Nixon and his co-workers also realized something else:With traditional staining and imaging methods, the masses of proteins accumulating in the autolysosomes inside PANTHOS neurons would have looked exactly like classic amyloid plaques outside of cells. The extracellular amyloid plaques weren’t killing the cells — because the cells were already dead.
Their discovery implied that anti-amyloid therapies would be futile. “It’s like trying to cure a disease in someone who’s buried in the cemetery,” Nixon said. “Removing the plaque is removing the tombstone.”
Because their initial findings were in mice, the team searched for similar PANTHOS neurons in human samples. Knowing what to look for, they found them easily. Sitting at the controls of the confocal microscope that filled half of a dark and dusty room in Nixon’s lab, the research scientist Philip Stavrides toggled the field of focus up and down over one of the human Alzheimer’s brain samples. Bright bursts of the greens, reds and blues of the poisonous “flowers” filled the microscope’s screen.
メリル・シャーマン/クアンタ・マガジン
“It is really a very interesting paper, and a step closer to the cause,” said Charlotte Teunissen, a professor of neurochemistry at the Amsterdam University Medical Centers. Understanding the mechanisms of early disruptions in Alzheimer’s disease could help not only in developing drugs, but also in identifying biomarkers, she added. The paper “was exceptional,” said Perry.
People have long debated which form of amyloid is most toxic and where it does the most damage, and this study provided ample evidence that intracellular amyloid may play an important role in the disease, Aisen said. What could be interesting now, he said, would be for neuropathologists to check how frequently and extensively these abnormalities appear in Alzheimer’s brains. For drug therapy research, he thinks there’s now “all the more reason to continue exploring small molecules that can penetrate into the cell and actually inhibit the enzymes that generate the amyloid-beta.”
Since the PANTHOS paper was published, Nixon and his team may have discovered why the lysosomes in Alzheimer’s patients are not acidifying properly. When APP is being digested in the endosome, one of the byproducts is amyloid-beta, but another one is a protein called beta-CTF. Too much beta-CTF inhibits the lysosome’s acidification system. Beta-CTF could therefore be another important potential target for drug development that has generally been ignored, Nixon said.
All the Parts of the Elephant
A week after he published the PANTHOS paper, Nixon and several other researchers were awarded the Oskar Fischer Prize, an award given at the University of Texas, San Antonio for novel ideas that gaze beyond prevailing theories of Alzheimer’s disease.
The award was originally intended to be for the one person who came up with the most comprehensive explanation of the causes of Alzheimer’s disease. But the founders eventually broke it up into multiple prizes “because it’s impossible to capture every different aspect” of such a complex disease, Nixon said.
Nixon won for his description of problems in the ability of endosomes to traffic proteins and lysosomes to clear proteins. Others won for their work on abnormalities in cholesterol metabolism, mitochondria, neural stem cells and neuron identities.
The hypothesized sequence of events in the pathology is murky; various arguments can be made for what comes first, second or third. But all the dysfunctional pathways — involving the endosomes and lysosomes, the immune system, cholesterol metabolism, mitochondria, neural stem cells and the rest — might be intertwined pieces of a single gigantic puzzle.
“They, in my mind, can all be integrated into one entity, which I call the elephant,” Nixon said. Endosomal-lysosomal dysfunctions, for example, could easily influence all the other pathways and send disruptions rippling throughout individual cells and the brain. But if the dysfunctions are intertwined, there might not be a single definitive trigger for Alzheimer’s disease.
Other researchers are also beginning to see Alzheimer’s disease less as a single discrete disorder than as an assortment of processes that go wrong together. If that’s true, treatments that target just one protein in this cascade, such as amyloid, might not have much of a therapeutic benefit. But a cocktail of drugs — say, one that targets the elephant’s legs, one that targets its tail and one that targets its trunk — might be enough to knock the animal down.
Nixon hopes to uncover the proteins other than amyloid that play a major role in endosomal-lysosomal dysfunction.
Karen Dias for Quanta Magazine
Still, too many people insist on casting the debate over what causes Alzheimer’s as an either-or problem, Nixon said. They chide him, arguing that his beliefs about the importance of the endosomal-lysosomal mechanism must mean that he doesn’t believe amyloid-beta has any role in the disease. “It’s like you can’t hold two relevant ideas in juxtaposition,” he said.
In Alzheimer’s disease, amyloid-beta may be one killer, but there could be a range of toxic accumulating proteins that are equally important in killing the cell, he said. Amyloid-beta is like a banana peel in a garbage can. “There’s a whole host of other garbage that might be even more disgusting than the banana peel,” Nixon said.
Small agrees that it could make the most sense for the endosomal-lysosomal hypothesis, the neuroinflammation hypothesis and the amyloid cascade hypothesis to combine at some point into one larger theory. “You can Occam’s-razor this,” he said.
The implications of taking this broader perspective could reach beyond the Alzheimer’s field. Clues gleaned from Alzheimer’s could help our understanding of other neurodegenerative disorders, such as Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis (ALS, or Lou Gehrig’s disease) — and aging. The reverse could also apply:Weaver often reads the ALS and Parkinson’s literature as well, hoping that their insights “will flip over to our world,” he said.
New Drugs, New Theories
Enthusiasm for explanations beyond the amyloid cascade hypothesis doesn’t mean that people have lost interest in the anti-amyloid drugs now being tested. Aisen and many other researchers are still optimistic that we can build on the moderate success of lecanemab. Even if the drugs address only part of what’s wrong in Alzheimer’s disease, any improvement could be a lifeline for patients.
“Patients need something,” Weaver said. “And I really hope that one of these [ideas] turns out to be right.”
After so many years of drug failures, the lecanemab results were welcome news for Hardy. He flew from London to San Francisco so he could be present when the results were presented at the end of November at the Clinical Trials on Alzheimer’s Disease conference. He could have watched the results from home online, but he wanted to be part of the excitement and “to hear what other people think of the results.”
Even though Hardy helped to launch the amyloid cascade hypothesis decades ago and still believes in its power, he has also always been extremely receptive to evolving ideas.
In 2013, Hardy and his team discovered that mutations in a gene involved in the immune system could increase the risk of developing late-onset Alzheimer’s disease. Since then, he has shifted the focus of his lab to studying microglia. He suspects that amyloid deposits might activate microglia directly to cause damaging inflammation.
To many researchers, the immune system offers an appealingly flexible explanation for Alzheimer’s, one that fits with both the amyloid hypothesis and other ideas. A report in the July 2020 issue of The Lancet listed the variety of known risk factors for dementia, ranging from air pollution to repetitive head trauma to systemic infections. “I mean, it goes on and on,” Weaver said. “They’re different as night and day.”
The thread that connects them, he continued, is the immune system. If you bang your head and damage tissues, the immune system steps in to clean up the mess; if you get infected by a virus, your immune system wakes up to fight it; air pollution activates the immune system and causes inflammation. Studies have shown that even social isolation can lead to inflammation of the brain, and depression is a known risk factor for dementia, Weaver said.
The immune system is also intimately connected to the lysosomal system. “How cells use the lysosomal pathway to internalize, degrade or recycle proteins is critical to how a neuroimmune response may occur,” Young said.
But the endosomal-lysosomal network is also very finely tuned and has a multitude of moving parts that work differently in different types of cells. That makes it trickier to target, Young said. Still, she’s hopeful that there will be a burst of new clinical trials targeting this network in the next few years. Young, Small and Nixon are all working on targeting different aspects of this network.
Part of the allure of the amyloid cascade hypothesis was that it offered a simple solution to Alzheimer’s disease. Some of these other hypotheses bring in extra layers of complexity, but it’s a complexity that scientists — and a growing number of startups — now seem willing to tackle.
Waiting for Relief
Travaglini went back to Alzheimer’s research at a late stage of his doctoral work. In October 2021, he started at the Allen Institute, sifting through slices of brain samples from people who had died of the disease. He and his team are compiling the Seattle Alzheimer’s Disease Cell Atlas — a reference that will detail the effects of the disease on the brain’s diverse mix of cells. As part of that work, they are analyzing changes in the activity of more than a hundred kinds of cells in the cortex during the progression of Alzheimer’s disease.
“The cellular face of the disease is so important, because it puts all of these molecular changes and hypotheses into the context of the cell that they’re actually occurring in,” Travaglini said. If you put amyloid or tau protein on cells in a dish, the cells start to deteriorate and die. “But it’s not been so clear how different kinds of cells are changing.”
His work has already turned up interesting insights, such as the fact that the neurons most vulnerable to the disease are those that have made extra-long connections across the cortex of the brain — where much of our cognitive ability arises. Something about that type of cell could make it more susceptible to the disease, he said.
Travaglini and his co-workers have also seen an increase in the number of cells such as microglia, adding even more evidence to the idea that neuroinflammation is a major part of the process. They have also already uncovered a number of genes that are expressed improperly in the brains of people with Alzheimer’s disease, including genes linked to the lysosomal-endosomal network. Eventually, their work could help to uncover the timing of when things go wrong in specific cells, teasing apart one of the greatest mysteries of the disease.
Kyle Travaglini, his brother Colin, his grandmother and his grandfather.
Courtesy of Kyle Travaglini
Travaglini has tried to visit his grandparents as often as possible. A while ago, his grandmother needed to be moved into an assisted-living memory home; his grandfather went too. “He wanted to be with her,” Travaglini said.
They were constant companions since they met in Philadelphia in college; they married more than 60 years ago in Japan, where he was stationed for military service. It has always been hard on him to see her slip away, but it became even harder recently when he too was diagnosed with dementia, although not Alzheimer’s. He would speak lovingly of her, but then add “she doesn’t really like me anymore,” Travaglini said. The family would remind him that wasn’t true, that it was the disease.
Early in the morning of December 1, Travaglini’s grandmother died. She was 91.
Her Alzheimer’s had progressed too far for her to understand what her grandson was working on, but his grandfather at least had a chance to know that Travaglini pursued research in the dementia fields. “He was really proud of that,” Travaglini said.
Family support matters to researchers like Travaglini in more ways than one. Millions of families are volunteering to help test new drugs and new ideas to advance understanding of Alzheimer’s disease, knowing full well that the results likely won’t materialize soon enough to help them.
Until effective treatments are found, Patira will continue to treat the dementia patients in her care by holding their hands through the journey and helping them navigate their evolving relationships with their families. Her patients’ biggest fear is that they will no longer be able to recognize their grandchildren. “That’s painful to think for yourself,” she said. “And that’s painful to think for the loved ones.”
Research in the field, now more open to other alternatives, will continue to move along, with both good and bad news. “Even if the studies don’t work, you learn something from the failures,” Patira said. “It’s frustrating as a clinician, but it’s good for science.”
‘Carol Knew the Implications’
Shortly after Hardy’s discovery that the APP gene was why her family was so afflicted with Alzheimer’s, Carol Jennings quit her job as a teacher to work full-time supporting and advocating for Alzheimer’s disease research. In the following decades, she worked closely with Hardy and then with other researchers at University College London.
Jennings never took the genetic test for the APP mutation that led to her father, three aunts and an uncle — five out of the 11 people in her family — developing Alzheimer’s disease. “She didn’t think it was worthwhile, because there was nothing that we could do,” said Stuart Jennings, Carol’s husband, who is a Methodist minister and historian. “She would say, ‘I could get run over by a bus tomorrow; why worry about something that’s going to happen in 30 years’ time?’” Their two children have likewise not been tested.
In 2012, Carol Jennings was diagnosed with Alzheimer’s disease. She was 58 years old.
Carol Jennings is one of the very small fraction of people whom researchers can look at and say exactly why her brain has deteriorated. The brains of the vast majority of Alzheimer’s patients, whose disease isn’t tied to a specific gene, are more open to interpretation.
“The interesting thing is that the early symptoms were [that] the things that she did badly got worse,” Stuart Jennings said. “We all used to joke she could get lost going from the bedroom to the bathroom.” Eventually, that became literally true. She had always procrastinated, but she became very last-minute.
Then the things she was good at, like packing and organizing, started to deteriorate. It took years for her to get a formal diagnosis, but once she did, it was traumatic for the first couple of days, Stuart said:“Carol knew what the implications were.”
So she started giving instructions. When she dies, she told Stuart, her brain must be donated to the brain bank run by the team at University College London, as the brains of her other afflicted family members have been. She told him that he didn’t have to keep her at home if he couldn’t cope, but he must keep her clean. All the little details were ironed out. “She was brilliant. She got it all organized. I just supported her, really,” Stuart said.
He has managed to keep her at home, and UCL researchers continue to follow the Jennings family. Carol and Stuart’s son John works closely with them now, too.
As he spoke over Zoom, Stuart sometimes patted Carol’s head from his seat beside her, as she lay in bed with a cold. Because of her Alzheimer’s, she can’t get out of bed or talk anymore other than to give yes or no answers to certain prompts. During the conversation, she drifted in and out of sleep — but when she was awake and watching the interview, it didn’t feel as though she was silent.
Maybe in those moments some part of her was back onstage lecturing about Alzheimer’s disease, stringing words together with ease, inspiring and awing an audience. In her talks, she would stress the idea that “this is about families, not about test tubes and labs,” Stuart said. “That was quite powerful, I think, for the drug reps to hear.”
Carol wasn’t bothered that disease-altering treatments didn’t arrive in time to help her — to her, that was a small point. “Carol’s always worked on the principle that it’s for the children and for the next generations,” Stuart said.
Correction: December 8, 2022
This article initially credited the wrong photographer for the photos of Ralph Nixon. Those photos were taken by Karen Dias for Quanta Magazine.
