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損傷した DNA を修復する方法

細胞 DNA は、外因性プロセスと内因性プロセスの両方によって損傷を受けます。一般に、ヒトゲノムは 1 日に何百万もの損傷を受ける可能性があります。ゲノムの変化は遺伝子発現にエラーを引き起こし、構造が変化したタンパク質を生成します。タンパク質は、細胞機能と細胞シグナル伝達に関与することにより、細胞内で主要な役割を果たします。したがって、DNA 損傷は、最終的にがんにつながる非機能性タンパク質を引き起こす可能性があります。さらに、ゲノムの変化は次の細胞世代に受け継がれ、突然変異として知られる永久的な変化になる可能性があります。したがって、DNA損傷を修復することが重要であり、このプロセスには多くの細胞メカニズムが関与しています.これらの修復メカニズムには、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、二本鎖切断修復などがあります。

対象となる主な分野

1. DNA損傷とは
– 定義、原因、タイプ
2.損傷した DNA を修復する方法
– 損傷修復メカニズム
3. DNA 損傷が修復されない場合
– 損傷した細胞 DNA に対する細胞応答

重要な用語:塩基の直接反転、DNA 損傷、二本鎖損傷修復、内因性因子、外因性因子、一本鎖損傷修復

DNA 損傷とは

DNA 損傷は、DNA 骨格からの塩基の欠落、化学的に変化した塩基、二本鎖切断など、DNA の化学構造の変化です。環境的な理由 (外因性要因) と内部代謝プロセスなどの細胞源 (内因性要因) の両方が DNA に損傷を与えます。壊れた DNA は 図 1 に示されています。

図 1:壊れた DNA

原因:外因性要因

外因性要因は、物理的または化学的変異原のいずれかです。物理的変異原は、主にフリーラジカルを生成する紫外線です。フリーラジカルは、一本鎖切断と二本鎖切断の両方を引き起こします。アルキル基や窒素マスタード化合物などの化学的変異原は、DNA 塩基に共有結合します。

原因:内因性要因

細胞の生化学反応によって、DNA の塩基が部分的または完全に消化されることもあります。 DNA の化学構造を変化させる生化学反応のいくつかを以下に説明します。

  • 脱プリン化 – 脱プリン化は、DNA 鎖からのプリン塩基の自然分解です。
  • 脱ピリミジン化 – 脱ピリミジン化は、DNA 鎖からのピリミジン塩基の自然分解です。
  • 脱アミノ化 – 脱アミノ化とは、アデニン、グアニン、およびシトシン塩基からアミン基が失われることを指します。
  • DNA メチル化 – DNA メチル化は、CpG サイトのシトシン塩基にアルキル基を付加することです。 (シトシンの後にグアニンが続きます)。

損傷した DNA を修復する方法

DNA 損傷の修復には、さまざまな種類の細胞メカニズムが関与しています。 DNA 損傷修復メカニズムは 3 つのレベルで発生します。直接反転、一本鎖損傷修復、二本鎖損傷修復。

直接反転

DNA 損傷の直接反転中、塩基対の変化のほとんどは化学的に反転します。いくつかの直接反転メカニズムを以下に説明します。

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  • 光回復 – UV により、隣接するピリミジン塩基間にピリミジン二量体が形成されます。光回復は、フォトリアーゼの作用によるピリミジン二量体の直接的な逆転です。ピリミジン二量体は 図 2 に示されています。

    • 図 2:ピリミジン二量体

    1. MGMT – アルキル基は、メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ (MGMT) によって塩基から除去されます。

    シングル ストランド ダメージ リペア

    Single-strand Damage Repair は、DNA 二重鎖の DNA 鎖の 1 つの損傷の修復に関与します。塩基除去修復とヌクレオチド除去修復は、一本鎖損傷修復に関与する 2 つのメカニズムです。

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  • 塩基除去修復 (BER) – 塩基除去修復では、単一ヌクレオチドの変化がグリコシラーゼによって DNA 鎖から切り離され、DNA ポリメラーゼが正しい塩基を再合成します。ベース切除修復は 図 3 に示されています .

    • 図 3:BER

    1. ヌクレオチド除去修復 (NER) – ヌクレオチド除去修復は、ピリミジン二量体などの DNA の歪みの修復に関与しています。エンドヌクレアーゼによって損傷部位から 12 ～ 24 塩基が除去され、DNA ポリメラーゼが正しいヌクレオチドを再合成します。

    二重鎖損傷修復

    二本鎖損傷は、染色体の再編成につながる可能性があります。非相同末端結合 (NHEJ) と相同組換えは、二本鎖損傷修復に関与する 2 種類のメカニズムです。二本鎖損傷の修復メカニズムを 図 4 に示します .

    図 4:NHEJ と HR

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  • 非相同末端結合 (NHEJ) – DNA リガーゼ IV と XRCC4 として知られる補助因子が、切断された鎖の両端を保持し、再び結合します。 NHEJ は、小さな相同配列に依存して、再結合中に互換性のある末端を検出します。
  • 相同組換え (HR) – 相同組換えは、同一またはほぼ同一の領域を修復のテンプレートとして使用します。したがって、この修復では相同染色体の配列が使用されます。

    • DNA 損傷が修復されないとどうなるか

    細胞が DNA 損傷を修復する能力を失うと、細胞 DNA が損傷した細胞で 3 種類の細胞応答が発生する可能性があります。

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  • 老化または生物学的老化 - 細胞の機能が徐々に低下する
  • アポトーシス – DNA 損傷がアポトーシスの細胞カスケードを引き起こす可能性があります
  • 悪性 – がんにつながる制御不能な細胞増殖などの不死の特徴の発達。

    • 結論

    外因性因子と内因性因子の両方が DNA 損傷を引き起こし、細胞メカニズムによって容易に修復されます。 DNA損傷の修復には、3種類の細胞メカニズムが関与しています。それらは、塩基の直接反転、一本鎖損傷修復、および二本鎖損傷修復です。

    画像提供:

    1.「Brokechromo」(CC BY-SA 3.0)、コモンズ ウィキメディア経由
    2.「シクロブタン ピリミジン ダイマーを含む DNA」J3D3 作 – 自身の作品 (CC BY-SA 4.0)、コモンズ ウィキメディア経由
    3.「 Dna repair base excersion en」LadyofHat 著 – (パブリック ドメイン) Commons Wikimedia 経由BY 2.0) コモンズ ウィキメディア経由


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