1944 年、遺伝学を専攻するコロンビア大学の博士課程の学生である Evelyn Witkin が偶然の間違いを犯しました。ニューヨークのコールド スプリング ハーバーにある実験室での最初の実験中に、彼女は誤って何百万もの E を照射しました。大腸菌 致死量の紫外線で。翌日彼女がサンプルをチェックするために戻ったとき、それらはすべて死んでいた.どういうわけか、それらの細胞は紫外線に耐性がありました。ウィトキンにとって、培養中の細胞が生き残るために必要な突然変異を正確に持って出現したことは、非常に幸運な偶然のように思えました。
次の 20 年間、ウィトキンはこれらの突然変異体がどのように、そしてなぜ出現したかを理解しようと努めました。彼女の研究は、現在 SOS 応答として知られているものにたどり着きました。これは、バクテリアがゲノムが損傷したときに採用する DNA 修復メカニズムであり、その間に数十の遺伝子が活性化し、突然変異率が上昇します。これらの余分な変異は、有益というより有害であることが多いですが、紫外線や抗生物質に対する耐性の発達などの適応を可能にします.
それ以来、一部の進化生物学者を悩ませてきた問題は、自然がこの配置を支持したかどうかということです。突然変異の急増は、本質的にエラーを起こしやすい修復プロセスの二次的な結果にすぎないのでしょうか?それとも、一部の研究者が主張しているように、突然変異率の増加自体が進化した適応であり、ストレスの多い環境でバクテリアが有利な形質をより迅速に進化させるのに役立つのでしょうか?
科学的な課題は、過酷な環境が非ランダムな突然変異を引き起こすことを説得力を持って証明することだけではありません。また、分子生物学の残りの部分と一致して、幸運な突然変異をより可能にする可能性のあるもっともらしいメカニズムを見つけることにもなりました.バクテリアやより複雑な生物の研究の波は、何十年にもわたってそれらの答えを求めてきました.
PLOS Biology で 6 月に報告されたように、最新のおそらく最良の答えは、とにかくある種の突然変異を説明するためのものであり、酵母の研究から明らかになりました。 ケンブリッジのバブラハム研究所の分子生物学と遺伝学の専門家であるジョナサン・ハウスリーが率いるチームは、特に最も適応性が高い酵母ゲノムの領域でより多くの突然変異を引き起こすメカニズムを提案しました.
「これは、環境がゲノムに影響を与えて、必要に応じて適応できるようにするまったく新しい方法です。これは、私たちがこれまでに見た中で最も直接的なプロセスの 1 つです」と、ハウスリー グループの実験には関与していない、ベイラー医科大学の分子およびヒト遺伝学の教授であるフィリップ ヘイスティングスは述べています。この話のために連絡を取った他の科学者もこの研究を称賛しましたが、ほとんどの人は、論争の的となっているアイデアはまだ推測に過ぎず、さらなるサポートが必要であると警告しました.
ゲノムの多様性の増加
「『突然変異は常にランダムなのか?』のような非常に幅広い質問をするのではなく、より機械的なアプローチを取りたかったのです」と Houseley 氏は述べています。彼と彼の同僚は、コピー数変異と呼ばれる特定の種類の突然変異に注意を向けました。 DNA には、多くの場合、塩基対の拡張配列または遺伝子全体の複数のコピーが含まれています。細胞が細胞分裂前に DNA を複製している場合、特定のミスにより遺伝子配列のコピーが挿入または削除される可能性があるため、正確な数は個人によって異なります。たとえば、ヒトでは、ゲノムの 5 ～ 10% でコピー数が人によって異なります。これらの違いの一部は、がん、糖尿病、自閉症、および多くの遺伝性疾患に関連しています。 Houseley は、少なくともいくつかのケースでは、この遺伝子コピー数の変動が、環境におけるストレスや危険への反応である可能性があると考えました.
2015 年、Houseley と彼の同僚は、タンパク質を合成する細胞の一部であるリボソームに関連する遺伝子において、酵母細胞が余分なコピー数の変動を引き起こしているように見えるメカニズムを説明しました。しかし、彼らは、この増加が細胞環境の変化または制約に対する意図的な適応反応であることを証明しませんでした.それにもかかわらず、彼らには、栄養素が豊富で、タンパク質を作るための需要がより高いときに、酵母がリボソーム遺伝子のコピーをより多く作っているように見えた.
したがって、Houseley は、同様のメカニズムが、環境の危険な変化によってより直接的に活性化される遺伝子に作用するかどうかをテストすることにしました。 2017 年の論文で、彼と彼のチームは CUP1 に焦点を当てました 、酵母が環境中の銅の毒性効果に抵抗するのを助ける遺伝子.彼らは、酵母が銅にさらされると、 CUP1 のコピー数が変化することを発見しました。 細胞内が増加しました。平均して、ほとんどの細胞は遺伝子のコピー数が少なかったが、より多くのコピーを獲得した酵母細胞 (総人口の約 10%) は、銅に対する耐性が高まり、繁栄した. 「正しいことをした少数の細胞は、他のすべてを打ち負かすことができたほど有利でした」とハウスリーは言いました。
しかし、その変化自体はあまり意味がありませんでした:環境中の銅が突然変異を引き起こした場合、CUP1 の変化は コピー数の変動は、より高い突然変異率の無意味な結果にすぎない可能性があります。その可能性を排除するために、研究者はCUP1を巧みに再設計しました 銅の代わりに、無害で変異原性のない糖であるガラクトースに反応するように遺伝子を変更しました。これらの改変された酵母細胞がガラクトースにさらされると、遺伝子のコピー数の変動も変化しました.
細胞は、それが有用であるゲノムの正確な場所に、より大きな変動を向けているように見えました.さらに研究を重ねた結果、研究者はこの現象の背後にある生物学的メカニズムの要素を特定しました。細胞が DNA を複製するときに、複製メカニズムが失速することがあることがすでに知られていました。通常、メカニズムは再開して中断したところから再開できます。それができない場合、細胞は複製プロセスの最初に戻ることができますが、そうすると、誤って遺伝子配列を削除したり、余分なコピーを作成したりすることがあります.それが通常のコピー数変動の原因です。しかし、Houseley と彼のチームは、複数の要因が組み合わさることで、これらのコピーエラーが、環境ストレスに積極的に反応している遺伝子を攻撃する可能性が特に高いと主張しました。これは、コピー数の変動を示す可能性が高いことを意味します。
重要な点は、これらの効果は環境に応答する遺伝子に集中しており、特定の課題に対してどのレベルの遺伝子発現が最適であるかを微調整する機会を自然淘汰に与える可能性があるということです。この結果は、挑戦的な環境が細胞を活性化して、細胞の適応度を最もよく改善する遺伝子変化を制御できるという実験的証拠を示しているようです。それらはまた、フランスの博物学者ジャン＝バティスト・ラマルクの、時代遅れでダーウィン以前の考えを思い起こさせるように見えるかもしれません。ラマルクは、生物は環境的に獲得した特性を子孫に伝えることによって進化したと信じていました。しかしながら、Houseley は、この類似性は表面的なものにすぎないと主張しています.
「私たちが定義したのは、有用な部位でランダムでない突然変異を刺激するプロセスを与えるために、ダーウィンのランダム突然変異の選択を通じて完全に生じたメカニズムです」とハウスリーは言いました. 「それはラマルクの適応ではありません。ラマルクの適応に伴う問題なしに、同じ目的のいくつかを達成するだけです。」
適応突然変異の議論
微生物学者のサルバドール・ルリアと生物物理学者のマックス・デルブリュックが、ノーベル賞を受賞した実験でE.大腸菌 細菌の SOS 応答などの観察結果から、一部の生物学者は、その規則に重要な抜け穴があるのではないかと考えています。たとえば、 Nature に掲載された物議を醸す論文では 1988 年、ハーバード大学のジョン ケアンズと彼のチームは、乳糖ラクトースを消化できないバクテリアを、その砂糖が唯一の食料源である環境に置くと、細胞がラクトースをエネルギーに変換する能力をすぐに進化させることを発見しました。 Cairns は、この結果は、細胞が特定の突然変異を有益なときに優先的に行うメカニズムを持っていることを示していると主張した.
その特定のアイデアに対する実験的サポートは最終的に不足していることが判明しましたが、一部の生物学者は、適応突然変異として知られるようになったより広い理論の支持者になるように促されました.彼らは、細胞が特定の環境で必要な正確な突然変異を指示できなくても、突然変異率を上げて遺伝子変化を促進することで適応できると信じています.
Houseleyチームの仕事は、その地位の主張を強化しているようです.インディアナ大学の生物学者であるパトリシア・フォスターは、酵母のメカニズムでは、「『これは、問題を解決するために突然変異させるべき遺伝子だ』と実際に言うメカニズムの選択はありません. 「これは、進化が加速できることを示しています。」
ベイラー大学のヘイスティングス博士もこれに同意し、ハウスリーのメカニズムがゲノム全体で余分な突然変異が起こらない理由を説明しているという事実を称賛した。 「それが起こるためには、遺伝子を転写する必要があります」と彼は言いました.
しかし、適応突然変異理論は、ほとんどの生物学者の間でほとんど受け入れられておらず、彼らの多くは、ケアンズによる最初の実験とハウスリーによる新しい実験を懐疑的に見ています。彼らは、高い突然変異率が環境ストレスへの適応をもたらしたとしても、高い突然変異率自体がストレスへの適応であることを証明することは説得力を持って証明するのが難しいままであると主張している.カリフォルニア大学デービス校の遺伝学者で微生物学者のジョン・ロスは、「この解釈は直感的に魅力的ですが、私はそれが正しいとは思いません。これらのストレス誘発性突然変異誘発の例のどれもが正しいとは思いません.この現象には、他にも明白でない説明があるかもしれません。」
ペンシルバニア大学の生物学者であるポール・スニゴウスキーは、「[ハウスリーの研究は]美しく、適応突然変異の議論に関連していると思います。 「しかし、結局のところ、それはまだ仮説を表しています。」それをより確実に検証するために、「彼らは進化生物学者がするような方法でそれをテストしなければならないだろう」と彼は付け加えた.このようなメカニズムを進化させるために実験室の生物。
懐疑論者がいるにもかかわらず、Houseley と彼のチームはがんやその他の生物医学的問題との関連性を理解するために研究を続けています。 「化学療法抵抗性のがんの出現は当たり前のことであり、この病気を治す上で大きな障壁となっています」と Houseley 氏は述べた。彼は、化学療法薬や腫瘍に対するその他のストレスが、悪性細胞のさらなる突然変異を促進する可能性があると考えています。これには、薬剤に対する耐性の突然変異が含まれます。その耐性が、彼が酵母に関する研究で探求した種類のメカニズムによって促進される場合、それは新しい薬物標的を非常にうまく提示する可能性があります.がん患者は、通常の化学療法と、耐性変異を可能にする生化学的修飾を阻害する薬剤の両方で治療される可能性があります。
「私たちは積極的に取り組んでいますが、まだ初期段階です」と Houseley 氏は述べています。
