進化と衝突する遺伝子工学|生き物

8 月、ニューヨークのコールドスプリングハーバー研究所の混雑した講堂で、コーネル大学の集団遺伝学者である Philipp Messer がステージに上がり、強力で物議を醸す遺伝子工学の新しいアプリケーションである遺伝子ドライブについて議論しました。

遺伝子ドライブは、通常の遺伝規則に逆らって、集団全体に形質を強制することができます。通常、特定の形質が次の世代に受け継がれる確率は 50 ～ 50 です。遺伝子ドライブは、その率をほぼ 100% に押し上げることができます。遺伝的優位性は、その後のすべての世代で継続します。研究室にいるすべてのショウジョウバエの目を明るくしたいですか?目の色のドライブを設計すると、すぐにショウジョウバエの子孫は明るい目をし、その子孫は将来のすべての世代に引き継がれます.遺伝子ドライブは、有性生殖を行うあらゆる種で機能する可能性があり、疾病管理、農業、保全などに革命をもたらす可能性があります。たとえば、科学者は蚊によるマラリアの拡散を阻止したり、侵入種を根絶したりできるかもしれません。

この技術は、人間が野生個体群の遺伝子を操作する能力を持っている歴史上初めてのことです。そのため、批評家だけでなく、それを扱っている科学者からも、倫理的および実際的な懸念が高まっています。

メッサーのプレゼンテーションは、野生の生態系を操作する計画の潜在的な障害を浮き彫りにしました。自然は通常、人間の干渉を回避する方法を見つけます。病原体は抗生物質耐性を進化させます。昆虫や雑草は、農薬を阻止するために進化します。遺伝子ドライブで再プログラムされた蚊や外来種も同様に適応することが期待できます。特に、遺伝子ドライブが生物に有害な場合は、ドライブを壊して生き残ろうとします.

マサチューセッツ工科大学の進化工学エンジニアであるケビン・エスベルトは、「長い目で見れば、たとえ遺伝子ドライブがあったとしても、最終的には進化が勝利します。「進化のタイムスケールでは、私たちが何をしても重要ではありません。もちろん、絶滅を除いて。そこから進化が戻ってくることはありません。」

遺伝子ドライブは新しい技術であり、実際にリリースされたものはありません。ほんの一握りの実験室での研究は、ショウジョウバエ、蚊、酵母で遺伝子駆動が実際に機能することを示しています。これらの実験のほとんどは、生物が遺伝子ドライブを妨げる進化的耐性を発達させ始めることを発見しました.しかし、これらの概念実証研究は、少数の生物集団を対象としています。野生の何百万もの昆虫の群れのように、より多くの遺伝的多様性を持つ大規模な個体群は、耐性が出現する可能性が最も高くなります。

膨大な野生個体群で遺伝子ドライブをテストしてねじれを整理することは不可能であり、非倫理的です。遺伝子ドライブが解放されると、元に戻す方法がない場合があります。 (何人かの研究者は、2 番目の遺伝子ドライブを解放して不正な遺伝子ドライブをシャットダウンする可能性を示唆しています。しかし、そのアプローチは仮説であり、たとえそれが機能したとしても、その間に行われた生態系への損害は変わらないでしょう.)

次善の策は、野生個体群が遺伝子ドライブの導入にどのように反応するかを概算するモデルを構築することです。メッサーと他の研究者はまさにそれを行っています。「私たちにとって、この矛盾があることは明らかでした。多くの遺伝学者がこれらのシステムを構築しようとして素晴らしい仕事をしましたが、集団レベルで何が起こっているかについてはあまり関心がありませんでした」とメッサーは言いました.代わりに、彼は「これらのものを自由に設定し、何世代にもわたって進化させることができれば、人口レベルで何が起こるかを学びたいと考えています。それが抵抗の出番です。」

コールドスプリングハーバー研究所での会議で、メッサーは彼のチームが開発したコンピューターモデルについて説明しました。この研究は、過去 5 か月間に biorxiv.org に提出された遺伝子駆動耐性に関する 3 つの理論論文の 1 つです。他の論文は、テキサス大学オースティン校の研究者、およびハーバード大学と MIT の合同チームによるものです。 (著者は皆、従来の査読付きジャーナルを通じて研究を発表するために取り組んでいます。) Messer によると、彼のモデルは、「耐性は標準的な遺伝子駆動システムでほぼ必然的に進化する」ことを示唆しています。

耐性と遺伝子駆動の間の相互作用がどこに行き着くのかはまだ不明です。耐性が遺伝子ドライブを無力にする可能性があります。一方では、これは、ドライブを解放することが無意味だったことを意味する場合があります。一方、一部の研究者は、耐性は重要な自然の安全機能である可能性があると主張しています.進化はその性質上予測不可能ですが、少数の生物学者は数学的モデルと慎重な実験室実験を使用して、この強力な遺伝ツールが野生で解き放たれたときにどのように動作するかを理解しようとしています.

抵抗は無駄ではない

遺伝子ドライブは、人間だけの技術ではありません。自然界に時折現れる。カリフォルニア大学リバーサイド校の分子生物学のポスドク研究者であるAnna Buchmanは、研究者は数十年前に遺伝子ドライブの自然なバージョンを利用することを最初に考え、「放射線のような粗雑な手段」または化学物質でそれらを再現することを提案した.これらの遺伝的奇妙さは、「集団全体に遺伝子を広めたり、集団を抑制したりするために操作される可能性があります」と彼女は付け加えます.

2003 年、インペリアルカレッジロンドンの進化遺伝学者オースティンバートは、ホーミングエンドヌクレアーゼ遺伝子ドライブと呼ばれる、より細かく調整されたアプローチを提案しました。このアプローチは、DNA の特定のセクションに照準を合わせて変更します。

バートは、影響力のある論文とその後の研究の両方で、抵抗の潜在的な問題に言及し、いくつかの解決策を提案しました。しかし、何年もの間、ラボでドライブを設計することは困難でした。利用可能な技術が扱いにくいためです。

遺伝子工学の出現により、バートのアイデアは現実のものとなりました。 2012 年、科学者たちは CRISPR を発表しました。CRISPR は、分子ワープロと呼ばれる遺伝子編集ツールです。それは科学者に、彼らがそれを試したすべての生物の遺伝情報を変更する力を与えました. CRISPR は遺伝子コードの特定のビットを見つけ、その部位で DNA の両方の鎖を切断し、遺伝子を削除、追加、または置換できるようにします。

CRISPR は、遺伝子ドライブを解放する比較的簡単な方法を提供します。まず、研究者は CRISPR を利用した遺伝子ドライブを生物に挿入します。生物が交尾すると、CRISPR を搭載した染色体が、もう一方の親からの一致する染色体を切断します。子孫の遺伝子機構は、このカットを縫合しようとします。その際、最初の親から DNA の関連セクション、つまり CRISPR 遺伝子ドライブを含むセクションをコピーします。このようにして、遺伝子駆動はそれ自体を複製して両方の染色体に到達し、これは元の生物の子孫のほぼすべてで発生します。

CRISPR が発表されてからわずか 3 年後、カリフォルニア大学サンディエゴ校の科学者は CRISPR を使用してショウジョウバエの DNA に継承可能な遺伝子ドライブを挿入し、バートが提案したシステムを構築しました。現在、科学者はインターネットで必須の生物学的ツールを注文し、わずか数週間で機能する遺伝子ドライブを構築できます。「遺伝学の知識があり、数百ドルあれば誰でもできる」とメッサー氏は述べた。「そのため、この技術を実際に研究することがさらに重要になります。」

遺伝子ドライブが実際に機能する方法は多数ありますが、最も注目を集めているのは、置換と抑制の 2 つのアプローチです。置換遺伝子ドライブは、特定の形質を変更します。たとえば、抗マラリア遺伝子ドライブは、蚊のゲノムを変更して、蚊がマラリア原虫を拾う能力を失わせる可能性があります。この状況では、新しい遺伝子が野生の個体群に急速に広がり、どの蚊も寄生虫を運ぶことができなくなり、病気の蔓延を効果的に止めることができます.

抑制遺伝子ドライブは、人口全体を一掃します。たとえば、すべての子孫を男性に強制する遺伝子ドライブは、生殖を不可能にします.

しかし、野生の個体群は予測不可能な方法で遺伝子ドライブに抵抗する可能性があります。ハーバード大学 T.H. の分子昆虫学者である Flaminia Catteruccia は、次のように述べています。チャン公衆衛生学校。「これらの蚊は、私たちが作るよりもはるかに回復力があります。そして、それらを設計することは、私たちが考えているよりも困難であることが証明されます。」実際、このような予測不可能性はどの種にも見られる可能性があります。

biorxiv.org の 3 つの新しい論文では、異なるモデルを使用して、少なくとも最も単純なレベルで、この予測不可能性を理解しようとしています。

コーネル大学のグループは、基本的な数学的モデルを使用して、置換遺伝子ドライブで進化的抵抗がどのように現れるかをマッピングしました。これは、CRISPR が DNA を切断した後に DNA がどのように修復されるかに焦点を当てています (遺伝子ドライブは CRISPR 構造を新しい生物にプッシュするため、自分自身を切り取り、コピーし、貼り付けることができます)。 DNA は、切断後に自動的に修復されます。それがどのように行われるかは、偶然によって決定されます。 1 つのオプションは、非相同末端結合と呼ばれ、壊れた 2 つの末端がランダムな方法で一緒に縫い合わされます。結果は、文を取り出してフレーズを削除し、それを辞書から任意の単語のセットに置き換えた場合に得られる結果と似ています — まだ文があるかもしれませんが、おそらく意味をなさないでしょう. 2 番目のオプションは、遺伝子テンプレートを使用して壊れた DNA を修復する相同性修復です。これは、文からフレーズを削除するようなものですが、代わりに既知のフレーズをコピーします — コンテキストに適合することがわかっているフレーズ.

非相同末端結合は抵抗のレシピです。 CRISPR システムは DNA の特定のストレッチを見つけるように設計されているため、意味のない単語に相当する部分が中間にあるセクションを認識しません。遺伝子ドライブは DNA に入り込まず、次の世代に受け継がれません。相同性に基づく修復により、テンプレートに遺伝子駆動を含めることができ、確実に継続することができます。

コーネルモデルは両方のシナリオをテストしました。カンザス大学の進化遺伝学者であり、コーネル大学のポスドク研究員としてこの論文の共著者である Robert Unckless 氏は、次のように述べています。「非相同末端結合を制御できなければ、抵抗は避けられません。しかし、抵抗が広まるにはしばらく時間がかかる可能性があるため、達成したい目標を達成できる可能性があります。」たとえば、目標が都市の周りに病気に強い蚊の泡を作ることである場合、抵抗が始まる前に遺伝子駆動がその仕事をするかもしれません.

ハーバード大学とマサチューセッツ工科大学のチームは、非相同末端結合にも注目しましたが、さらに一歩進んで、同じ遺伝子の複数の部位を標的とする遺伝子ドライブを設計する方法を提案しました。ハーバード大学の博士課程の学生で論文の筆頭著者であるチャールストン・ノーブルは、「それらのいずれかがその部位で切断された場合、それは問題ありません。遺伝子ドライブはコピーします」と述べています。「うまくいく可能性はたくさんあります。」

ノーブル氏によると、遺伝子ドライブは、生物が失うわけにはいかない必須遺伝子を標的にすることもできるという。有機体は遺伝子ドライブを追い出したいかもしれませんが、生命に不可欠な遺伝子を変更することを犠牲にすることはありません.

3 つ目の biorxiv.org の論文は、UT オースティンチームによるもので、別のアプローチをとっています。 DNAの標的配列内ではなく、行動を通じて集団レベルで耐性がどのように出現するかを調べました。たとえば、標的集団は、操作された個体との交配を単純に停止することができ、その結果、遺伝子駆動が停止します。

論文の著者で進化生物学者のジェームズ・ブル氏は、「集団が少なくともある程度近交系である場合、遺伝子ドライブはランダムな集団の場合ほどうまく機能しないことが数学的にわかります」と述べています。オースティンで。「それは配列の進化だけではありません。ここではあらゆる種類のことが起こっている可能性があり、それによって集団が[遺伝子ドライブ]をブロックします」とブルは付け加えました. 「これは氷山の一角だと思います。」

耐性は、進化の創造性の限界によってのみ制約されます。それは、標的生物のゲノムに沿ったどの場所からでも出現する可能性があります。そしてそれは周囲の環境にも及んでいます。たとえば、蚊がマラリアに耐えるように設計されている場合、寄生虫自体が耐性を獲得し、新たに感染性の形態に変異する可能性がある、と Noble は述べた.

バグではなく機能?

遺伝子ドライブのポイントが、望ましい形質を集団に押し込むことである場合、抵抗は悪いことのように思えます.たとえば、蚊の全集団がマラリア耐性になる前にドライブが機能しなくなった場合でも、病気は広がります。しかし、コールドスプリングハーバー研究所の会議で、メッサーは反対のことを提案しました。貴重な安全制御メカニズムを提供できる可能性があります。」ドライブは、特定の地域で病気を止めるのに十分な距離まで移動する可能性がありますが、世界中のすべての蚊に広がる前に停止し、予期しない環境破壊の未知の可能性を伴います.

この楽観的な見方が正しいと誰もが確信しているわけではありません。カリフォルニア大学サンディエゴ校の遺伝学者であるイーサン・ビアは、「これは偽のセキュリティです。彼は、そのような戦略を研究することは重要であるが、研究者が抵抗の形態が「彼らよりも多くのバッファーとセーフティネット」を提供すると誤解するのではないかと心配していると述べた.

数学的モデルは役に立ちますが、モデルは実際の実験に取って代わることはできないと研究者は強調しています。生態系は複雑すぎる。「私たちには、私たちの制御の及ばないところで進化するエンジニアリングシステムの経験はありません。これまでにそうしたことはありませんでした」と Esvelt 氏は言います。「だからこそ、これらのモデリング研究の多くが重要です。可能性を把握することができます。起こる。しかし、モデル化に頼って、システムが非常に複雑になる前に予測しようとすることにも躊躇しています。」

Messer 氏は、自分の理論的研究を現実世界の環境に、少なくとも実験室で取り入れたいと考えています。彼は現在、コーネル大学でそれぞれ約 5,000 匹のショウジョウバエの複数のケージを追跡する遺伝子駆動実験を指揮しています。過去の研究よりも多くの動物が遺伝子駆動耐性の研究に使用されてきました。遺伝子ドライブは、集団全体に蛍光タンパク質を分配するように設計されています。タンパク質は、特別な光の下で赤く光ります。これは、抵抗によって取り除かれる前にドライブがどれだけ到達したかを示す視覚的な合図です。

耐性実験に取り組んでいる研究者もいます。たとえば、Esvelt と Catteruccia は、ハーバードメディカルスクールの遺伝学者であるジョージチャーチと協力して、蚊の遺伝子ドライブを開発しています。彼らは、同じ遺伝子に複数のドライブを挿入することを計画しています — ハーバード/MIT の論文で提案された戦略です.

このような実験は、次世代のコンピューターモデルの指針となる可能性が高く、大規模な野生個体群に合わせてモデルをより正確に調整するのに役立ちます。

Unckless 氏は、「理論と実証研究の間でこの種の行き来があるので、興味深いと思います」と述べています。「私たちはまだ初期段階にありますが、双方にとって価値があることを願っています。何をすべきかについて、十分な情報に基づいた倫理的に正しい決定を下すことを願っています。」