私たちの体のすべての細胞の内部は、線路、輸送機関、図書館、工場、発電所、ゴミ処理施設で満たされた、混雑した都市のようなものです。都市の労働者は、食物を代謝したり、ゴミを出したり、DNA を修復したりするタンパク質機械です。貨物は、タンパク質の綱渡りに沿って 2 本足で歩くことが観察されている分子機械によって、ある場所から別の場所に移動されます。これらの機械が仕事をしていると、何千もの水分子に囲まれ、1 秒間に 1 兆回ランダムに衝突します。これは、物理学者が婉曲的に「熱運動」と呼んでいるものです。激しい熱的混乱はより適切です.
このような耐え難い状況下で、善意の分子機械がどのようにうまく機能するのかは、不可解です。その答えの一部は、私たちの細胞のタンパク質機械が、小さなラチェットのように、水の衝撃から受け取ったランダムなエネルギーを、細胞を機能させる非常に指向性のある動きに変えることです.彼らは混沌を秩序に変えます。
4 年前、私は Life's Ratchet という本を出版しました 、分子機械が私たちの細胞に秩序を作り出す方法を説明しています。私の主な関心事は、人生が混沌への降下をどのように回避するかでした.驚いたことに、この本が出版された直後に、生物学的老化を研究している研究者から連絡がありました。最初はつながりが見えませんでした。自分の体のプロセスを観察することを余儀なくされたことから学んだことを除いて、私は老化について何も知りませんでした.
その後、分子機械のアニメーション化における熱カオスの役割を強調することで、老化の研究者が老化の原因として熱カオスについてもっと考えるようになったことに気づきました。熱運動は短期的には有益に見え、私たちの分子機械を活性化しますが、長期的には有害になるのでしょうか?結局のところ、外部エネルギー入力がない場合、ランダムな熱運動は秩序を破壊する傾向があります.
この傾向は熱力学の第 2 法則に成文化されており、すべてのものは老化し、腐敗します。建物や道路は崩れます。船やレールは錆びます。山が海に流れ込む。生命のない構造物は、熱運動の破壊に対して無力です。しかし、人生は違います。プロテイン マシンは常に細胞を修復し、更新します。
この意味で、命がけの戦いにおいて、生命は生物学と物理学を対峙させます。では、なぜ生物は死ぬのでしょうか？老化は生物学に対する物理学の究極の勝利ですか?それとも、老化は生物学そのものの一部ですか?
現代の加齢研究の基礎となる文書があるとすれば、それは生物学の未解決の問題かもしれません ピーター・メダワー卿著。メダワーはノーベル賞を受賞した生物学者であり、機知に富み、時には辛辣なエッセイや本の執筆者でもありました。 生物学の未解決の問題 、メダワーは、老化についての2つの説明を互いに対立させました.1つは、「生来の老化」、つまり生物学的必然性としての老化でした。もう1つは、老化の「すり減る」理論でした。これは、「繰り返されるストレスの蓄積された影響」による老化です。前者は生物学、後者は物理学です。生来の老化は、若い世代のためのスペースを作るために老化と死が進化によって決定されることを意味します.
生来の老化の考えは、私たちの人生の時間をカウントダウンするマスタークロックが私たちの中にあることを示唆しています.こんな時計も実はあります。最も有名なのはテロメアです。これは、細胞が分裂するたびに短くなる DNA の小さな断片です。テロメアの研究は物議を醸しています:テロメアの短縮が老化の原因なのか結果なのかは明らかではありません.テロメアは一定の量で短くなるわけではありません。細胞分裂ごとに最小限の量が剥がれますが、細胞が他の手段で損傷を受けている場合、テロメアはより速い速度で短くなります。現在、多くの研究者は、テロメアの短縮は老化の原因というより老化の兆候であると考えています.
メダワー自身は、老化に関する物理学の観点である「すり減る」理論を主張しました。まず、自然淘汰がどのようにして老化を選択したのかを理解するのは難しいと彼は述べた.第二に、高齢化人口を抑えるために高齢者を積極的に殺す必要はありません。ランダム チャンスだけでこれを達成できます。
Medawar は、老化のための生物学的マスタークロックは不要であると主張しました。その理由を説明するために、彼は明らかに生きていない例を挙げました。実験室の試験管です。試験管が偶発的に時々壊れると仮定します。試験管の総数を一定に保つために、毎週新しい供給が購入されます。数ヶ月経つと、若い試験管は何本、古い試験管は何本？偶発的な破損の確率が年齢とは無関係であると仮定すると (賢明な仮定)、各試験管の年齢に対して試験管の数をプロットすると、子供のスライドのように見える凹状の指数関数的減衰曲線が得られます。この「ライフ カーブ」は、上が急勾配で下が平らです。
試験管は老化していませんが (古い試験管は若い試験管よりも簡単に壊れません)、一定の確率で破損するため、古い試験管の数は大幅に減少します。さて、人間は、試験管と同じように、どの年齢でも同じように死亡する可能性が高いとします。高齢者の数はまだ少ないでしょう。確率は最終的に私たちに追いつくでしょう.
問題は、人間集団についてプロットされた寿命曲線が、メダワーの試験管曲線のように見えないことです。彼らは、若い年齢で（出生時を除いて）少数の損失があり、トップではかなりフラットに始まります。その後、ある年齢になると、曲線が急激に低下します。このような曲線を得るには、Medawar の試験管モデルに別の仮定を追加する必要があります。試験管は時間の経過とともに小さな亀裂を蓄積する必要があり、破損のリスクが高くなります。言い換えれば、彼らは年をとらなければなりません。破損のリスクが指数関数的に増加すると、ゴンペルツ・マケハムの法則と呼ばれるものが得られます。この法則は、人間の寿命曲線と非常によく一致しています。試験管の言葉で言えば、法律には、絶え間ない破損のリスクと指数関数的に増加する破損のリスクの両方が含まれます。この指数関数的な増加は人間で観察されており、30 歳を過ぎると死亡リスクが 7 年ごとに 2 倍になります。
この指数関数的な増加の起源は何ですか?細胞の損傷の原因は熱運動だけではありません。一部の通常のプロセス、特にミトコンドリアの代謝は完全ではなく、DNA に損傷を与える可能性のある非常に反応性の高い原子であるラジカルを生成する傾向があります。熱雑音とフリーラジカルの生成が一緒になって、細胞損傷の背景リスクを構成します。通常、損傷は修復されますが、細胞が修復できないと判断された場合、細胞は自殺するように誘導されます。これはアポトーシスと呼ばれるプロセスです。通常、幹細胞がそれに取って代わります。
しかし、最終的にはダメージが蓄積されます。 DNA は、コピーする無傷のレプリカがある場合にのみ修復できます。損傷したタンパク質が展開し、互いにくっつき始め、凝集体を形成します。細胞の防御とアポトーシスのメカニズムが損なわれます。 「老化細胞」が臓器に蓄積し始め、炎症を引き起こします。幹細胞は活性化されていないか、枯渇しています。ミトコンドリアが損傷を受け、DNA を修復する分子機械に電力を供給するために必要な細胞内のエネルギー供給が減少します。これは悪循環です。専門用語で言えば、正のフィードバック ループです。数学的には、この正のフィードバック ループはリスクの指数関数的な増加につながり、人間の寿命曲線の形状を説明できます。
科学文献には、老化に関する説明がたくさんあります。タンパク質の凝集、DNA の損傷、炎症、テロメアなどです。しかし、これらは、熱的および化学的分解による損傷の蓄積という根本的な原因に対する生物学的反応です。熱損傷の影響が実際に老化を引き起こすことを証明するには、さまざまな内部温度で生活している人間を観察する必要があります。これは不可能ですが、さまざまな内部温度にさらされてもすぐに害を及ぼさない生物がいます。 Nature の最近の論文で 、ハーバード大学医学部のチームは、回虫の老化の温度依存性を決定しました C.エレガンス 、シンプルでよく研究された生き物。彼らは、生存曲線の形状は本質的に同じままであるが、温度が変化すると伸びたり縮んだりすることを発見しました.低温で飼育された生物は生存曲線が伸び、高温にさらされたミミズは寿命が短くなりました。
さらに、すべての科学者によく知られているパターンに従って、伸縮係数は温度に依存していました。これは、化学結合の切断速度がランダムな熱運動の温度に依存するのと同じでした。
私自身の研究室では、絆の断絶と人間の老化との間の潜在的な関係さえ見てきました. Gompertz-Makeham の法則に初めて出会ったとき、それは奇妙になじみ深いものに見えました。私の研究室では、2 つの分子間に働く微小な力を測定できる原子間力顕微鏡を使用して、単分子結合の生存確率を研究しています。典型的な実験では、1 つのタンパク質を平らな表面に取り付け、別のタンパク質を小さなカンチレバー スプリングの先端に取り付けます。 2 つのタンパク質を互いに結合させ、ゆっくりとバネを引っ張って 2 つの分子に力を加えます。最終的に、2 つの分子間の結合が切断され、その切断に必要な力を測定します。
これは、熱運動によって開始されるランダムなプロセスです。実験を行うたびに、破壊力が異なります。しかし、加えられた力に対してプロットされた結合の生存確率は、年齢に対してプロットされた人間の生存のように見えます.類似性は C と共鳴します。エレガンス この結果は、タンパク質結合の切断と老化の間、および老化と熱運動の間の関係の可能性を示唆しています。
加齢研究コミュニティ内では、老化を病気として分類するかどうかについて活発な議論が行われています。特定の疾患、細胞系、または分子成分を研究している多くの研究者は、お気に入りの研究対象が老化の「原因」のマントを取り上げることを望んでいます.しかし、提唱されている膨大な数の可能性は、まさにその可能性に反論しています。それらがすべて老化の原因になるわけではありません。細胞老化の最初の発見者であるレナード・ヘイフリックは、挑発的なタイトルの記事「生物学的老化はもはや未解決の問題ではない」で指摘し、「現代の老化理論すべての根底にある共通点は分子構造の変化であり、したがって機能である. 」ヘイフリックによれば、最終的な原因は「分子の忠実度の喪失の増加または分子の無秩序の増加」です。この忠実さの喪失と無秩序の増加は、その性質上、ランダムに、したがって人によって異なる形で現れます。しかし、最終的な原因は変わりません。
このデータの解釈が正しければ、老化はナノスケールの熱物理学に還元できる自然なプロセスであり、病気ではありません。 1950 年代まで、人類の平均寿命の伸びは、ほぼ完全に、特に年齢に依存しない一定のリスク要因である感染症の撲滅によるものでした。その結果、平均余命（死亡年齢の中央値）は劇的に伸びましたが、人間の最長寿命は変わりませんでした。指数関数的に増加するリスクは、一定のリスクの減少を最終的に圧倒します。絶え間ないリスクをいじることは役に立ちますが、一定の範囲にとどまります。一定のリスクは環境 (事故、感染症) によるものですが、指数関数的に増加するリスクの多くは内部摩耗によるものです。がんやアルツハイマー病をなくせば生活は改善されますが、不死になることはなく、大幅に長生きすることさえできません。
それは、私たちにできることが何もないという意味ではありません。老化における特定の分子変化に関するさらなる研究が必要です。これは、最初に分解する重要な分子コンポーネントがあるかどうか、およびその分解がその後の失敗のカスケードにつながるかどうかを示す可能性があります.そのような重要な要素があれば、おそらくナノテクノロジー、幹細胞研究、または遺伝子編集を通じて、介入と修復の明確な目標が得られるでしょう.それは試みに値します。しかし、1 つのことを明確にしておく必要があります。それは、物理法則を破ることは決してないということです。
ピーター・ホフマンは、ウェイン州立大学の物理学教授であり、リベラル アーツ アンド サイエンス大学の研究副学部長です。
