組織工学に関して言えば、科学者はマイクロマネージャーになる傾向があります。従来のアプローチでは、新しい組織としての細胞の成長を導く合成足場に細胞を導入する必要があります。この方法は、皮膚などの比較的単純な組織に有効です。しかし、私たちの内臓のようなより複雑な構造については、「組織の構成と組織内の細胞の配置に関連する発達の歴史」を考慮に入れていないと、ペンシルバニア大学の生物工学者であるアレックス・ヒューズは述べています。 .
彼と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の薬化学者である Zev Gartner が率いる研究者チームは、答えを求めて発生生物学に目を向けました。先月 Developmental Cell に掲載された論文で 、彼らは組織の形態と機能を設定する際に機械力が果たす重要な役割を実証し、それらの力がより洗練された人工構造を設計するためにどのように活用されるかを示しました.
実際の組織は、腸の指のような絨毛から毛包や羽毛を形成する芽まで、機能的な曲線と折り目でいっぱいです。さまざまなメカニズムが、その形状を生み出す組織の折り畳みプロセスを制御できます。 「しかし、いずれの場合も、[組織の異なる層の間の] 境界面が縮小および拡大する必要があるという共通の現象があります」と Gartner は述べています。
ハーバード大学の著名な細胞生物学者で生物工学のパイオニアであるドナルド・イングバーによれば、その物理的配置の重要性を見過ごしてはなりません。 「化学物質が生化学を規制するのと同じように、機械的な力は生化学を規制することができます」と彼は言いました。 「発生生物学は機械的に説明されていましたが、化学、分子生物学、遺伝学が登場すると、赤ちゃんは風呂の水と一緒に捨てられました。」彼は、機械力の研究がこの分野で復活したのは過去 15 年間だけであり、その影響は「局所的な組織環境で起こることを調節するために特に重要である」と付け加えました。
そのため、Gartner、Hughes、およびその同僚は、間葉細胞として知られているものを含む、特定の、しばしば機械的なプロセスに焦点を当てることにしました.上皮（組織の薄い外層）の下には、間充織と呼ばれる結合層があります。発達中、間充織の細胞はクラスターに凝集し、上皮の頭上の曲率を駆動します。研究者たちは、それがどのように機能したかを解明したいと考えました。 「私たちの目標は、エンジニアリングの原則が何であるかを理解し、それを自分たちで管理できるようにすることでした」と Hughes 氏は言います。
彼らは、マウス胚由来の間葉系細胞を採取し、それらの小さなクラスターを細胞外マトリックス (組織内の細胞間に見られるタンパク質と他の成分の混合物) のスラブに配置しました。彼らは、クラスターが周囲のマトリックスを引っ張っていることを発見しました.タンパク質繊維のベルトは、密接に位置するクラスターの間に形成され、綱引きのゲームによく似た「機械的コミュニケーション」のラインを開きます.これらの引っ張り力の向きによって、スラブがどのように折りたたまれるかが決まりました。一方、細胞内のモータータンパク質の活性をブロックすると、フォールディングプロセスが妨げられました。 「そのため、原因が機械的であることを確認しました。これは、in vitro システムで確実であり、in vivo システムでもほぼ確実です」と Gartner 氏は述べています。
研究者は次に、細胞クラスターの特定のパターンが材料の曲率にどのように影響するかを解明する必要がありました。 Hughes、Gartner、および彼らのチームは、それらが形成できる形状と、どの細胞パターンがそれらを形成するかを決定するための予測モデルを作成しました。クラスター内の細胞の数、それらのクラスターの配置方法 (高密度または分散、対称または非対称)、およびゲルの元の形状を操作することにより、合成組織をさまざまな形状に折り畳むことができました。ボウルやチューブからコイルやキューブまで。たとえば、正方形のゲルから始めて、クラスター間のスペースを 1 つの軸に沿って大きくした場合、組織はそれ自体を巻いてチューブになります。
コロンビア大学の生物医学エンジニアであるナンダン・ネルカーは、「設計の観点からは、非常にエキサイティングです。 「彼らは、発達原理を利用して、特定の形状を持つ組織を設計できることを示しました。そして、作成したい形状を実現するために何をする必要があるかを予測するパイプラインを作成しました。」
これは、成形された足場で細胞を成長させることに基づく従来の組織工学技術とは大きく異なります。 「細胞自体に折り畳みを行わせることで、一種の分子、ナノスケール、マイクロスケールの詳細を組織に組み込むことができます。これは、従来のアプローチを使用して行うには非常に困難な方法です」と Gartner 氏は述べています。
組織を折り畳むこの新しい方法は、ほとんど無干渉ではありません。そのタイトルは、オルガノイドの分野に属しています。これらの科学者は、幹細胞を採取し、適切な因子と微小環境を利用して、最小限の指示でそれらを組織の小さなサブユニットに成長させます。しかし、そのような小さな組織のレプリカを再現することは非常に難しく、「数百ミクロンを超えるスケールに組織化する傾向はありません」と Hughes 氏は述べています。そのアプローチを、より大規模に動作する彼のグループの研究と組み合わせることで、より大きく、より組織化された、より現実的なオルガノイドを作成できる可能性があります。最終的に、これらのステップは、疾患をモデル化し、個別化された治療法を知らせるのに十分なほど洗練された組織につながる可能性があります.
たとえば、ソフト ロボティクスの設計など、他の用途もあります。細胞が特定の構造を構築するよう促す制御可能なプロセスは、環境センサーから形状変化可能な自動部品に至るまで、機械的に活性な物体の製造に大いに役立つ可能性があります。 「私たちは生物学にできることの限界を押し広げ始めています」と Hughes 氏は言います。 「私たちは通常、生物細胞を、組織のレベルや、ロボットや自律システムのようなレベルで設計可能なシステムとは考えていないからです。」
このようなアプリケーションはさておき、この研究は人間の発達への洞察を提供するかもしれません。胚を見ると、「組織に作用する力の結果を観察できますが、実際には見えません」と Gartner 氏は述べています。彼のシステムは、活動中のこれらの力の目に見える特徴を特定するために使用でき、研究者はそれを発達中の生物で探すことができます.
また、進化に関連する問題を実験的に調査することもできます。特定の構造が形成されるのはなぜで、その利点は何ですか?なぜ自然淘汰は、手足を作るための発達メカニズムを別のメカニズムよりも優先したのでしょうか? 「このシステムを使用して、さまざまな形態形成メカニズムをテストし、それらのメカニズムの堅牢性をテストできます」と Nerurkar 氏は述べています。
まず、もちろん、Gartner と彼のチームは、概念実証を超えて前進する必要があります。それでも、彼らの論文は大きな前進を示しています。「組織工学におけるこの種の考え方は、非常に重要です」と、スイスのエコール ポリテクニック フェデラル デ ローザンヌの生物工学者である Matthias Lütolf は述べています。 「この分野における長年の課題に取り組むには、発生生物学を深く理解する必要があります。この仕事とそのような研究は切実に必要とされています。」
