過去数十年にわたるゲノミクスの分野におけるさまざまなイノベーションにより、研究者は、長期にわたる議論の解決がようやく間近に迫っているかもしれないという希望を与えられてきました。特に、「自然」と「養育」の糸を解きほぐす見通し、つまり、集団内および集団間の違いを遺伝子だけでどの程度説明できるかを判断する見通しについて、多くの人が楽観的になっています.
しかし、最近の 2 つの研究では、これらの願望の根底にある方法のいくつかが疑問視されています.
重要なブレークスルーは、ゲノムワイド関連研究 (GWAS、一般に「ジーワー」と発音される) の最近の開発でした。単純な形質の遺伝学は血統から推測できることが多く、人々は何千年もの間、そのアプローチを使用して、よりおいしい野菜とより多くの牛乳を生産する牛を選択的に繁殖させてきました.しかし、多くの形質は、明確で強力な効果を持つ一握りの遺伝子の結果ではありません。むしろ、それらは何万もの弱い遺伝子シグナルの産物であり、多くの場合、非コード DNA に見られます。身長、血圧、統合失調症の素因など、科学者が最も関心を持っている特徴については、問題が発生します。遺伝的影響の調査を混乱させないように農業環境で環境要因を制御することはできますが、人間の 2 つを取り除くのはそれほど簡単ではありません。
過去 20 年間、専門家は何千人もの個人から収集されたデータを使用して、この問題に対処するための強力な統計手法を考案してきました。このアプローチは、たとえば、ゲノムに基づいて誰かの病気のリスクを予測したいと研究者が望んでいるため、ヒトの遺伝学で特に普及しています。一部のグループは、これらの方法を使用して、自然淘汰が集団間の身長（およびその他の特性）の違いをどのように引き起こしたのかを調査しました.この発見は、GWAS の医学および進化生物学への応用の可能性について、さらなる興奮を引き起こしました。
しかし今、先月発表された 2 つの結果は、これらの調査結果に疑問を投げかけ、GWAS の結果の解釈に関する問題が、誰もが認識しているよりもはるかに広まっていることを示しています。この研究は、科学者が遺伝的影響と環境的影響の間の相互作用についてどのように考えるかに影響を与えます。カリフォルニア大学バークレー校の生物学者である Rasmus Nielsen は次のように述べています。
予測と夢
警告サインは静かに始まりました。ゲノム全体の関連研究は、非常に多くのバリアントが何をしているのかが明らかでない複雑なケースであっても、幅広い形質の遺伝子マーカーを特定することに非常に成功していることがすでに証明されていました.
オーストリア科学技術研究所の進化生物学者であるニック・バートンによれば、その研究から「明白で魅力的な分岐点」として明らかになったのは、「多遺伝子スコア」として知られる特定の予測でした。関連自体を超えて、GWAS は、ゲノムの個々のバリアントが特性の測定可能な変化にどのように対応しているかの推定値を提供できます。多遺伝子スコアは、これらすべての小さな効果の合計を構成していました。たとえば、身長に関しては、特定の DNA 領域でシトシン塩基ではなくグアニン塩基を持つことは、平均より 0.1 mm 高いことと相関する可能性があります。ポリジェニック スコアは、これらすべての近似値を取得し、それらを合計して、個人の実際の身長の予測を吐き出します。
ポリジェニックスコアは、特定の疾患を発症するリスクを予測する興味をそそる機会を提供します。これは、いつ、どのくらいの頻度でスクリーニングするか、どのような予防措置を講じるべきか、さらにはどの治療法を試すべきかを知るのに役立ちます。一部の進化生物学者は、このスコアを使用して、古代のゲノムにエンコードされた表現型をより正確に把握し、さまざまな集団における適応の歴史をよりよく理解することを望んでいます。
5 年前、ヨーロッパのデータベースに関する一連の分析により、これらの夢は手の届くところにあるように見えました。北ヨーロッパの祖先の人々は、南ヨーロッパの祖先の人々よりも平均して背が高い.研究者は、これらの違いが自然選択の結果であるかどうかを調査したいと考えていました。彼らは、身長の多遺伝子性スコアが南ヨーロッパから北ヨーロッパにかけて実際に増加していることを発見しました。これは、遺伝的浮動と呼ばれるバリアント頻度のランダムな変動から予想されるよりもはるかに高かったのです。このパターンは、スウェーデン系の人がイタリア系の人よりも背が高い理由のかなりの部分を遺伝学が説明できるという考えを支持しました。そして、これらの遺伝的違いは、自然淘汰と適応のプロセスを反映しているように見えました.
もちろん、これらの結論に到達するために、研究者は微妙な環境要因によって誤って誤解されていないことを確認する必要がありました.よく引用される些細な例を見てみましょう。人々が箸をどれだけうまく使うかを調査することによって、運動能力の根底にある遺伝学を研究することを選択したと想像してください。単純なアプローチでは、箸の使用と特定の遺伝子マーカーとの間に強い関連性が生じますが、これらのマーカーは、固有の運動能力とは関係なく、箸をより頻繁に使用する東アジアの祖先グループの間で単純に共通している可能性があります.
しかし、科学者たちはこれらのバイアスを修正する方法を持っていたので、身長による選択のシグナルは残っていました。カリフォルニア大学デービス校の進化遺伝学者で、ジェレミー・バーグと共にその研究の一部を率いたグラハム・コープは、「私たちは、その研究に本当に興奮していました。なぜなら、私たちは、複雑な形質に作用する適応をついに見ることができたからです」と語った。現在シカゴ大学の進化生物学者。兄弟データを使用したものを含むいくつかの研究 (この一連の研究で専門家が行った「対照」に最も近いもの) は、その結果を再現しました.
そして、eLife の最近の 2 つの論文 、どちらも英国のバイオバンクと呼ばれる新しいデータベースに依存しており、その信号が消えるのを見ました.
消えたシグナル
そのデータベースは、以前の調査結果をもたらしたものよりも大きく、より均一であり、より体系的にコンパイルされていたため、バイアスの一部がわずかに減少しました.その結果、各バリアントに関連する小さな効果サイズについてわずかに異なる推定値が得られました。これは、個々のケースでは大した問題ではありませんでしたが、合計すると、全体的な多遺伝子スコアが大幅に異なりました.
「新しい研究は本当に当惑させるものです」とバートン氏は述べた。科学者が多遺伝子スコア計算のバイアスを生物学的に興味深いものと誤解していたことを示したからである.結局、人口構造を説明する彼らの統計的方法はそれほど適切ではありませんでした.
それは常に問題であると理解されていましたが、「それがどれほど大きな問題であるかを誰も認識していませんでした」と、新しい eLife の 1 つを実行したハーバード メディカル スクールの計算遺伝学者 Shamil Sunyaev 氏は述べています。 大学院生のマシャール・ソハイルとその同僚と分析します。
「世界があなたの足元でわずかに変化するのは、まさにそのような感覚でした」と、バーグとその同僚と他の eLife を共同執筆した Coop は言いました。 彼らの以前の研究を確認しようとする論文。 「その仕事がすべてなくなるのを見るのは、かなり謙虚です。」
バートンは同意した。 「あらゆる集団における遺伝的変異の起源は非常に複雑であるため、すべてが複雑です」と彼は言いました。 「今では、多遺伝子スコアを使用する過去 4 ～ 5 年間のこれらの方法を額面通りに受け取ることはできません。」
「たぶん、オランダ人はより多くの牛乳を飲むだけで、それが彼らの背が高い理由です」とスンヤエフは付け加えました。 「この分析では、そうではありません。」
研究対象の特性が身長でない場合、それは危険な場合があります。これは、ある集団の疾患に対するバリアントの影響について行われた推定値を使用しようとしても、別の集団の個人には当てはまらない可能性があることを意味します。ゲノム全体の関連研究の大部分は、白人のヨーロッパ人の祖先からのデータに依存しているため、これは特に心配です.オーストリア科学アカデミーの集団遺伝学者であるマグナス・ノーボルグは、「人々は均質ではなく、あなたを悩ませるために戻ってくる可能性があります.
一部の専門家が診療所で多遺伝子スコアを展開したいと考えていることを考えると、この欠陥がヘルスケアの格差を深める可能性があることはすでに明らかです.先月発表された研究では、研究者はヨーロッパのデータから収集した洞察を翻訳してアフリカ系の人々の健康予測をしようとすると、精度が4.5倍も低下することを発見しました.多遺伝子スコアを使用して、集団間の行動特性および社会的特性の違いについて十分に裏付けられていない主張を試みた人もいます (IQ や学歴などは、身長よりも定義と解明がはるかに困難ですが、将来の政策決定に情報を提供するために使用されている可能性があります)。決定）。ペンシルバニア大学の遺伝学者であるサラ・ティシュコフは、「ちょっと怖いです」と述べ、過小評価されているゲノム情報を収集することがいかに重要であるかを強調しました.
eLife この研究は、より多くの人を巻き込み、データの多様性を高め、家族に基づいた複製分析を行うための将来の研究が緊急に必要であることを強調しています。また、個体群の構造やその他の環境要因をより適切に制御できる、より洗練された統計手法も必要です。研究者は、初期の分析で何がうまくいかなかったのかを正確に調査し続けているため、すでに取り組んでいます。 「これまでに開発された方法は、遺伝学と環境を独立した要因として、独立した直交するものとして実際に考えています。実際には、それらは独立していません。環境は遺伝学に強い影響を与えており、おそらく遺伝学と相互作用しています」と、オックスフォード大学の統計遺伝学者であるギル・マクビーンは述べています. 「私たちは本当に良い仕事をしていません…[その]相互作用を理解しています。」
ゲノムワイドな関連研究が信じられないほどの力を持っていないと言っているわけではありません。彼らは、関心のある形質の重要なマーカーを特定することができます.小さな固有のバイアスは、そのような研究がすでに病気やその他の状態や特性に関与しているDNAの何千もの領域を無効にするものではありません.しかし、これらの個人および集団の協会の強みは、一般的な見積もりです。進化と医学の両方の文脈で、集団間の違いについて推論するためにそれらが蓄積されたとき、物事がうまくいかなくなる可能性があります.
「私たちは思考箱に戻らなければなりません」とニールセンは言いました。 「これは大きな警鐘です…ゲームチェンジャーです。」
2019 年 4 月 24 日に追加された更新:Shamil Sunyaev との作業に対する Mashaal Sohail およびその他の貢献が記録されました。
