細胞代謝（エネルギーと建築材料を提供する化学反応）が、生命の最初のステップにおいて見逃されている重要な役割を果たしていることが、ますます多くの研究によって示唆されている。
はじめに
私たち一人一人は、単一の細胞として生命をスタートします。複雑な多細胞生物に成長するには、細胞が分裂しなければならず、その後、それらの細胞が何度も分裂しなければなりません。そして、これらの幹細胞は、私たちの体の中で異なる運命を持つさまざまなタイプに特化し始めます。最初の 1 週間で、私たちの細胞は最初の転換点に達します。つまり、細胞は胎盤か胎児になる必要があります。その後、発生中の胚の中で、細胞は外胚葉、中胚葉、内胚葉という 3 つの主要な層を形成し、時間の経過とともに皮膚、ニューロン、心臓、腸などになります。
細胞の運命、つまり細胞がどのような種類の特殊な細胞になるかについてのこれらの決定は、胚発生を通じて段階的に行われます。各細胞タイプには遺伝子活性の特徴的なパターンがあるため、科学者たちは、細胞が行う決定は遺伝子によって決定されると仮定しました。具体的には、遺伝子のネットワークが相互にオンとオフを切り替え、正しい順序で正しい種類の細胞を形成するカスケードを開始します。
しかし、遺伝子だけがすべてではありません。新しい研究により、細胞代謝（成長のためのエネルギーと物質を提供する細胞内の化学反応）が、細胞の運命を決定する上で重要ではあるが過小評価されている役割を果たしている程度が示されています。
コペンハーゲン大学の発生生物学者ヤン・ジリチ氏は、「代謝は幹細胞、特に胚性幹細胞の単なるハウスキーピング以上のものである」と述べた。 「これは意思決定プロセスを制御する重要な経路です。」
生化学的活動が活発に行われる過程で、細胞はエネルギーを生成するだけでなく、アミノ酸、ヌクレオチド、炭水化物、脂質などの分子生物学的構成要素である代謝産物も合成します。ここ 10 ～ 20 年、細胞内の代謝産物を測定するためのより良い方法の開発に伴い、これらの小分子が遺伝子活性、特に細胞の運命と発生を調節するさまざまな方法に対する関心が高まっています。現在、研究により、環境や食事などの外部要因の影響を受ける可能性のあるその存在の有無が、細胞の運命、ひいては胚の発育を決定する可能性があることが示唆されています。
発生生物学者のヤン ジリチは、人間の発生の初期段階において、単一種類の代謝産物が細胞の運命をどのように変えることができるかを観察しました。
Jan Zylicz/UCPH、デンマークの提供
最近ネイチャー誌に研究を発表したイェール大学の発生生物学者ベルナ・ソーゼン氏は、「生体エネルギーを超えて、代謝の副産物は細胞分化や胚の3層形成などの特殊なプログラムの調節にも使用される」と述べた。 グルコース代謝が胚発生の初期段階にどのような影響を与えるかを示しています。 「可能性はとても刺激的です。発生生物学についての私たちの考え方、そして私たち自身の人生がどのように始まるかについての考え方が本当に変わります。」
科学者たちは伝統的に、細胞が特定の種類になるために必要なすべての命令はその DNA にエンコードされていると信じてきました。その場合、幹細胞が分化するとき、その実行の一部には、その細胞型の代謝をコードする遺伝子をオンにすることが含まれる、とユタ大学の生化学者ジャレッド・ラッター氏は述べた。しかし、現在の研究では、この操作が逆方向に実行される可能性があることが示されています。つまり、セルは環境内に材料があるかどうかをテストします。新陳代謝を実行できなければ、分化信号があってもその細胞型にはなりません。 「これは、代謝が物事にどのような影響を与えるかについての私の考え方における革命です」とラッター氏は言いました。
一連の研究は、発生中の遺伝子の純粋な優位性に関する仮定を覆し、胚の生存、細胞死、さらには癌に寄与する要因を理解するのに役立ちます。
ニューヨークのメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのがん生物学者リディア・フィンリー氏は、「ほとんどあらゆる疑問が俎上に上る」と語った。 「代謝と発達の分野は現在、本当に発展しつつあります。これは非常にエキサイティングなことです。なぜなら、まだ初期段階にあるからです。」
メモリアル スローン ケタリングがんセンターのリディア フィンリーは、抗腫瘍タンパク質 p53 が細胞の代謝状態を管理することでがんの予防に役立つことを発見しました。
メモリアル スローン ケタリングがんセンター
初期の信号
代謝がどのようにして細胞分化を促進するのかを示す最も顕著な例の 1 つは、地味な粘菌に由来します。 細胞性粘菌の場合 環境中に豊富な栄養素があり、単一細胞のグループとして順調に成長し、分裂します。しかし、食べ物が枯れると変化が起こります。個々の細胞が集合して一種の多細胞ナメクジを形成し、それが単一のユニットとして這い、子実体を形成して繁殖します。食物の入手可能性がこの変化の明らかな引き金である一方で、それが細胞運命の一形態である単細胞性から多細胞性へのスイッチを分子レベルでどのように正確に切り替えるのか、最近まで誰も知りませんでした。
4年前、ジョンズ・ホプキンス大学で細胞代謝を研究している免疫学者エリカ・ピアースとそのチームは、このスイッチが代謝によってどのように駆動されるかを発見した。飢餓条件下では細胞性粘菌 ミトコンドリアは、タンパク質や DNA に損傷を与える可能性があり、シグナル伝達分子としても機能する可能性がある小さくて不安定な分子である活性酸素種を大量に生成します。細胞自体のミトコンドリアから身を守るために、細胞はグルタチオンと呼ばれる抗酸化物質を生成します。
グルタチオンはどこからともなく生まれるわけではなく、栄養素である硫黄が必要です。飢えた粘菌細胞は、すべての硫黄をグルタチオン生産に振り向けます。これは、鉄硫黄複合体を構築するための硫黄が残っておらず、それがなければ細胞は新しいミトコンドリアを作ることができないことを意味します。したがって、粘菌は「多細胞化するしかない」とピアース氏は言う。もう自分で成長したり広がったりすることはできないので、ナメクジを形成して餌を求めて出発します。
食物が不足すると細胞性粘菌が 粘菌は単細胞の生活様式を放棄し、子実体を持つナメクジのような多細胞の形態に切り替わります（写真）。細胞レベルでは、この変化は単一の栄養素である硫黄の欠乏によって引き起こされます。
科学の目/科学の情報源
「代謝がその表現型全体を推進しており、そこに食物があるかどうかに関係なく、それがおそらく今でも最も根本的な推進力である」とピアース氏は語った。 「私たちの細胞のひとつひとつも、おそらく同様にその影響を受けているのでしょう。」
この発見は、細胞の代謝状態が生物の形態と行動を完全に変えるシグナル伝達カスケードを引き起こす可能性があることを示しました。しかし、粘菌よりも複雑な生物において細胞代謝がどのように発生シグナルに変換されるかを理解するには、数十年の研究が必要でした。
1990 年代に遡ると、生物学者のナブディープ チャンデルは大学院生で、チトクロム C オキシダーゼと呼ばれるミトコンドリア酵素の研究をしていました。 「私は、シトクロム C オキシダーゼの働きを知っていると思っていた、かなり自信に満ちた若者でした。シトクロム C オキシダーゼは、シトクロム C から電子を受け取り、酸素に与えます。これは、アデノシン三リン酸 (ATP) の形で細胞エネルギーを生成するミトコンドリアのプロセスの重要な部分です。」と彼は言いました。しかし驚くべきことに、1996 年に研究者らは、シトクロム c がミトコンドリアから放出されると、細胞死を引き起こすシグナルのカスケードを開始することを発見しました。これは一種の細胞運命決定でもあります。
「つまり、それ（チトクロムc）には第二の機能、つまり月明かり機能があるのです」とシャンデル氏は語った。これは、ミトコンドリアが ATP を提供するだけではなく、細胞の意思決定にも影響を与えていることを示す最初のヒントでした。シャンデルは現在、ノースウェスタン大学フェインバーグ医学部のミトコンドリア生物学者であり、それ以来、ミトコンドリアのシグナル伝達の解明に取り組んでいます。
10年以上前、ヒト幹細胞を使った研究を行った彼は、重要なミトコンドリア酵素を変異させると、細胞が本来あるべき脂肪細胞に分化することが妨げられることを発見した。 2013年、彼の研究室は、ミトコンドリアによって生成される活性酸素種がマウスの皮膚の発達に不可欠なシグナルであることを示した。その後、2023 年にNature誌に発表された実験で 彼と彼のチームは、健康で機能するミトコンドリアがなければ細胞の特殊化は起こり得ないことを再び発見しました。マウスモデルでは、ミトコンドリアに欠陥のある幹細胞がストレス応答（核内のストレス応答遺伝子を活性化する分子シグナルのカスケード）を引き起こし、その後細胞は失速し、肺細胞になることができなくなった。マウスの肺は発達せず、死亡しました。
ノースウェスタン大学の生物学者であるナブディープ チャンデルは、ミトコンドリアのシグナルが細胞の特殊化と動物の発育にどのような影響を与えるかを解明することにキャリアを費やしてきました。
北西洋医学
チャンデル博士は、ストレス反応は、ミトコンドリアが代謝の問題に遭遇したときに発生を停止するように核に伝える緊急メッセージであると結論付けました。
「こうした実験を始めると、ほとんどの人はこう言うだろう、『なんて愚かな実験だ。死んだ細胞が生まれるだろう』」と彼は言う。 「しかし、ちょっと待ってください。私たちはそれを見ていません。私たちは特定の欠陥を見てきました。欠陥とは[細胞]が分化していないことです。これは非常に素晴らしいことだと思います。」
過去数年にわたって、他の研究プロジェクトは、ミトコンドリアの緊急ストレス反応と細胞の分化不全を独自に結び付けてきました。たとえば、ショウジョウバエでは、組織のサブセットにおける代謝酵素の欠陥がストレス反応を引き起こし、動物全体の成長と発達を停止させる可能性があります。研究者らは、ストレス反応を遺伝的にブロックすることで、その影響を逆転させました。
最近では、2025 年 2 月に Science で発表されました。 ミシガン大学の内分泌学者スコット・ソレイマンプールは、ミトコンドリアに欠陥のあるマウスではベータ細胞（インスリンを産生する特別な細胞）が脱分化していて、ベータ細胞としてのアイデンティティを失い、より未熟な状態に戻っていることを発見した。シャンデル氏がストレス反応を抑制した場合にマウスの肺細胞を回復できたのと同じように、彼のチームはストレス反応を抑制することでベータ細胞を再分化させることができました。
研究者は、ストレス下にあるミトコンドリアが細胞の他の部分にシグナルを送る可能性があることをすでに知っていました。これらの研究はメッセージを明確にするのに役立ちます。ショウジョウバエの研究を主導したインディアナ大学の遺伝学者ジェイソン・テネセン氏は、「この動物は代謝レベルで何か問題があることを認識しており、発育を遅らせる信号を発している」と述べた。
この研究は、遺伝学と代謝の関係についてのテネセンの考え方を覆しました。 「遺伝子発現ネットワークがたまたま代謝と相互作用していると考えるのではなく、実際には代謝が[発達上の意思決定]を推進しているのです。そして遺伝子発現ネットワークはそれを実現するためのツールなのです。」
細胞の代謝は発生プロセスに不可欠だが前触れのない部分であるというこの考えは空想的なものではありません。生物学の別の分野であるエピジェネティクスでは、研究者たちは代謝産物が遺伝子をオンまたはオフにするプロセスをすでに詳しく説明しています。しかし、より多くの点を結び付けるには、発生生物学者の研究が必要でした。
代謝核
体内のほぼすべてのさまざまな種類の細胞 (肝細胞、心臓細胞、皮膚細胞、ベータ細胞など) の核には同じゲノムが含まれています。それらを区別するのは、遺伝子活性がどのように制御されるかです。各細胞タイプでは、異なる遺伝子セットが発現されてタンパク質と RNA が生成され、これらのタンパク質と RNA が成熟した身体のそれぞれの役割で適切に機能できるようになります。
このプロセスを研究するエピジェネティクスの学者たちは、過去数十年にわたって、タンパク質や酵素が特定の遺伝子を活性化または抑制する複雑なシステムを解明してきました。すべての細胞内の数メートルの長さの DNA 鎖は、ヒストンと呼ばれるタンパク質の周りに巻き付いています。科学者が「化学修飾」または「エピジェネティックマーク」と呼ぶ分子は、特定の酵素の助けを借りてヒストンに付着し、DNA の巻き戻しを引き起こし、さまざまな遺伝子を露出させて活性化させます。これらの変更により、一部の遺伝子が活性化され、他の遺伝子が非活性化され、細胞内の生化学プロセス、ひいては細胞が実行する機能に影響を与える可能性があります。
マーク・ベラン/クアンタ・ マガジン
「（ヒストンを）修飾して遺伝子発現を変える化学修飾は、完全に代謝物です」と癌生物学者のフィンリー氏は言う。 「化学修飾自体は代謝産物であり、その除去は代謝産物に依存します。」
15 年前、キャスリン ウェレンがポスドクとして癌細胞を研究していたとき、彼女はヒストン上のエピジェネティック マークが栄養素の存在に応じて変化することを発見しました。食物が豊富にある場合、ミトコンドリアはアセチルCoAと呼ばれる代謝産物を生成します。それは大きな孔を通って、ゲノムが存在する核に拡散します。そこでは、酵素が代謝産物をアセチル基として知られるエピジェネティックなマークに分解し、それらをヒストン上に配置して、1 セットの遺伝子を活性化します。しかし、細胞が飢餓状態になると、酵素がアセチル基を剥がします。これらのアセチル基の一部はアセチル CoA に戻されてエネルギーとして消費されますが、その他のアセチル基は別の遺伝子セットを活性化するためにリサイクルされます。
核内では明らかに多くの代謝活動が起こっています。ウェレン氏は、核には独自の独特の代謝があり、したがって「代謝区画」とみなせるのではないかと疑問に思いました。テンプル大学ルイス・カッツ医学部の生化学者、ネイト・スナイダーと協力して、ウェレンと他の研究者は、細胞のさまざまな部分の代謝産物を測定する新しい方法を開発し、核内の代謝活動が他の場所で起こっている活動と同一ではないことを確認しました。
「それは明白に聞こえるかもしれないが、そうではなかった」とウェレン氏は語った。核の代謝活動は、エピジェネティックな活動を含め、その区画の機能に特異的でした。 「実際には核内に存在し、核内で動的に調節されている代謝酵素がたくさんあります」と、現在ペンシルベニア大学の研究室長を務めるウェレン氏は言う。 「私たちはそれを見つけて本当に興奮しました。」
核を代謝コンパートメントとして考えるこの考え方は、代謝が胚の発生にどのような影響を与えるかを理解するための基礎となりました。初期胚細胞では、細胞が外胚葉、中胚葉、内胚葉になるよう指示する発生決定が下されると、ヒストン上のすべてのエピジェネティック マークが再配置されます。特定の遺伝子を活性化し、他の遺伝子を抑制するために、それらを削除、追加、再配置することができます。
「興味深いのは、これらすべてが核内の代謝酵素の大量蓄積と関連しているということです」と発生生物学者のジリチ氏は言う。これらの酵素は分子を作り、その後他の酵素を活性化してエピジェネティックなマークを除去し、細胞が成長、分裂し、さまざまな運命を帯びるにつれて新しいマークを築きます。
この期間中に、細胞は多くの酵素を細胞質およびミトコンドリアから核に移動させます。そうすれば、遺伝子活性に必要な代謝産物を、必要とされる核内で局所的に生成できるとジリチ氏は述べた。 「エピゲノムを再プログラムする瞬間、それは偶然にも、この核を代謝コンパートメントとして実際に使用しているときでもあります。」
人間の発生の初期段階では、胚は細胞の塊です。外側の細胞は胎盤を形成します。内側の細胞が胚を形成します。これら 2 種類の細胞の主な違いは、代謝遺伝子の活性にあります。最近、ジリチのチームは、よく研究されている代謝産物であるα-ケトグルタル酸におけるこれらの細胞間の違いを正確に特定し、この代謝産物が幹細胞の胎盤となる細胞への分化を促進することを示しました。
α-ケトグルタル酸は幹細胞の分化を制御するだけではありません。フィンリーのチームや他のグループは数年前にガン細胞でも同様のことを発見した。彼らは、抗がん作用でよく知られているタンパク質である p53 を研究していました。その遺伝子は、ヒトの癌で最もよく変異する遺伝子です。彼らの研究はNature に掲載されました。 、p53がα-ケトグルタル酸の蓄積を引き起こすことがわかりました。このα-ケトグルタル酸はがん細胞の運命を変え、がん細胞が腫瘍を形成する可能性が低くなります。研究者らはp53が遺伝子の活性を直接調節することによって抗がん効果があると考えていたため、これは驚くべき予想外のことであった。また、代謝を変えることによっても作用します。
「これは特に興味深いことです。なぜなら、代謝の変化が細胞の運命を有意義な方法で変えることができるのであれば、それを治療的に操作できる可能性があるからです。多くの形態の癌のように、分化の異常な決定が病気の原因となる場合には」と、この研究には関与していないラッター氏は述べた。
代謝と遺伝子の間のこの相互作用は、ある意味では明白です。私たちは、生命が遺伝子と環境の両方の影響を受けることを知っています。この新しく刺激的な研究分野は、私たちの細胞が利用できる物質が細胞の運命と私たちの運命にどのような影響を与えるかを分子レベルで示しています。
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