感染症の被害を予測する新しい方法|生き物

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インフルエンザにかかると、私たちは惨めな気持ちになります。私たちは鎮痛剤を飲み込み、お茶をたくさん飲み、チキンスープをすする。これらの治療法は、実際にインフルエンザウイルス自体を根絶するものではありません。私たちの免疫システムは最終的にそれを処理します.代わりに、これらの治療法は、炎症、脱水、うっ血などの症状を緩和することで気分を良くします.イェール大学の免疫学者であるルスラン・メジトフ氏は、「私たちを病気にする原因のほとんどは、実際には炎症、つまり免疫反応であり、病原体そのものではありません」と述べています。

しかし、科学者たちは免疫系が体に与えるダメージを注意深く記録してきましたが、それを修復するためのメカニズムにはあまり注意を払っていませんでした.スタンフォード大学の免疫学者であるデビッド・シュナイダーは、「私たちは病気を止める方法を考え出すことに多くの時間を費やしていますが、本当の問題は、どのように良くなり、どのように回復するかです. 「病気になることの逆ではなく、良くなることは別のことである可能性があります。」

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シュナイダーらは、回復過程を独自に研究し始めており、体が外来病原体を根絶しようとするのと同じくらい免疫系の構成要素であると主張している.彼らは、免疫応答を2つの基本的なカテゴリーに分類しました。病原体自体と戦う伝統的な部分、いわゆる耐性です。耐性と呼ばれるあまり研究されていない部分は、病原体または耐性メカニズムによって与えられた損傷を抑制または修復することを目的としています。彼らがここ数年に発表した研究は、マラリア、コレラ、敗血症などの感染症から個人が生き残るかどうかを決定する重要な要素は耐性である可能性があることを示唆しています。

4月に発表された論文で、シュナイダーと共同研究者は耐性の生理学的測定値を使用して、マラリアに感染したマウスが生きるか死ぬかを予測しました。シュナイダーは、マラリア原虫または別の微生物に感染した患者が中程度の治療で良くなるか、悪化してより積極的な治療が必要になるかを予測するのに、同様のアプローチがいつか役立つことを期待しています.ポルトガルのグルベンキアン科学研究所の免疫学者であるミゲル・ソアレスは、「病原体がどのように病気を引き起こすかを理解するための完全に異なる方法です. 「病気の治療法に大きな影響を与えると思います。」

血のミステリー

マラリアに感染した蚊が人を刺すと、寄生虫が血流に入り、肝臓に感染し、最終的に赤血球に感染します。寄生虫は、宿主細胞内の免疫系から隠れて増殖し、最終的に細胞の避難所を破壊します。それが毒性分子を放出し、周囲の組織に損傷を与えます。マラリアから回復するには、免疫系が寄生虫を殺し、寄生虫と寄生虫に対する免疫系の攻撃によって引き起こされた損傷を修復する必要があります.重症例では、腎不全、貧血、脳損傷に苦しむことになります。

マウスがマラリア感染にどのように反応するかを調べる 2007 年の研究は、この病気における耐性の役割を最初に調査した研究の 1 つです。ペンシルバニア州立大学の生物学者であるアンドリュー・リードと共同研究者たちは、マウスのさまざまな遺伝子系統にマラリアを感染させました。彼らは、同じレベルの感染 (同じ種類と数の寄生虫) が、異なるマウス系統で非常に異なる影響を引き起こす可能性があることを発見しました。ある人は健康に見えるかもしれませんが、ある人は非常に病気に見えるかもしれません。「それは私のような人々にとって転換点でした」と、寛容は「基本的で見過ごされている概念である」と考えていたメジトフは言いました。

2011 年、Soares と共同研究者は、奇妙な形の血液細胞を作り出す遺伝子変異体である鎌状赤血球症の突然変異を持つマウスが、マラリアに対する耐性を高めていることを示しました。この研究は、マラリアの発生率が高いアフリカの地域に住む人々が鎌状赤血球症の形質を持っている可能性が高い理由を説明するのに役立ちます.科学者たちは長い間、この形質が抵抗力を高めると考えていました — 変異体を持つ人々は、マラリア原虫による感染と戦うのに優れていると考えていました.しかし、鎌状赤血球形質を持つ人や動物は、変形した赤血球を分解して解毒しなければなりません。したがって、彼らがマラリアに感染すると、混乱を一掃するための分子機構がすでに整っています.

鎌状赤血球症の形質が非常に役立つのなら、なぜ誰もがそれを持っていないのでしょうか?防御遺伝子のコピーが 1 つあると、耐性が高まります。しかし、2つのバージョンを持つことは有害であり、生命を脅かす状態である鎌状赤血球貧血につながります.潜在的な危険性にもかかわらず遺伝子変異体が存続しているという事実は、マラリアに関して言えば、耐性が重要な保護手段であることを示唆しています.

回復ループ

マラリアに対する耐性に影響を与える要因は遺伝だけではありません。研究室では、マラリアに感染すると、遺伝的に同一のマウスのグループの約 20% が死亡します。残りは回復しますが、これは長い間科学者を困惑させてきた現象です。 4 月の論文で、Schneider と共同研究者はこのパズルを解く第一歩を踏み出しました。彼らは、動物が感染するとすぐに、どちらが死ぬかを予測できることを示しました.

研究者は、感染から病気、そして回復までの流れをループとして想定しました。感染した動物の中には、外見上は健康に見え、病気の兆候が現れ、その後、最初の健康な状態に回復するものがあります。他では、ループを完了できなかった場合に死に至ります。マラリア特異的なループを作成するために、研究者はマラリア感染の過程でマウスの健康状態を追跡し、寄生虫の数やさまざまな免疫細胞など、いくつかの要因を測定しました。次に、これらの変数の多くを相互にプロットして、どのペアが研究者が想定した回復ループに最もよく似ているかを確認しました.

未熟な赤血球の数に対して赤血球の数をプロットすると、動物には健康から病気へ、そして健康へと戻るループがあることがわかりました。すぐに回復した動物は、このプロット内でタイトなループを持っていました。うまくいかなかったものは、広いループを持っていました。ループがコースから外れた動物は死亡しました。たとえば、運命のマウスのプロットは、未熟な赤血球に対する赤血球の比率が独特で、最初から異なって見えました。 Schneider 氏は、なぜこの比率が動物ごとに異なるのかはまだわかっていないと述べたが、感染前の状態であったと推測している — マウスは既存の状態に相当する.

「これは、正常な健康状態から回復を経て健康に戻るまでの全過程を分析する力を示しています」と、この研究には関与していない Medzhitov 氏は述べています。「これは非常に独創的で価値のある見方です。」

ループアプローチは、経時的な寄生虫の数などの単一の変数を調べる標準的な免疫学研究とはまったく異なります。ループモデルの最も強力な側面は、科学者が分析に時間を明示的に含めていなくても、感染の経過にかかる時間を再現できることです。これは、研究を臨床に応用する上で特に重要です。マラリアに苦しむ人々は、感染した蚊にいつ刺されたのか正確にはわからないでしょう。医師が患者が標準治療で回復する可能性が高いか、より積極的なアプローチが必要かを予測するには、血球比など、時間に依存しない予測尺度が必要です。

シュナイダーのチームは、マラリアに感染した子供たちから公開されたデータを分析して、ヒトでモデルを検証しました。感染に対してより回復力のある鎌状赤血球形質を持つ子供は、回復力のあるマウスの赤血球の比率を模倣した比率の赤血球を持っています。

6月、研究者たちは、遺伝的に多様な系統のマウスがマラリアにどのように反応するかをマッピングするための新しい研究を開始しました.国防高等研究計画局 (DARPA) が資金を提供する 3 年間のプロジェクトの目標は、耐性を促進する追加の遺伝的要因を特定することです。

シュナイダーと協力者はまた、感染のサイクルをよりよく理解しようとしています.彼らは回復ループのどこかに、後戻りできないポイントがあるかどうかを突き止めたいと考えています。これは、前に受けた治療は病気を防ぎますが、後で受けた場合は役に立たないというしきい値です。

ある予備実験では、科学者はマウスに薬を投与して寄生虫を殺しました。感染の初期に投与した場合、動物は決して病気になりませんでした。しかし、研究者が特定の時点まで治療を延期すると、すべての動物が病気になりました。「その変化を起こすとどうなりますか？」シュナイダーは尋ねました。

バランスの取れた生活

鎌状赤血球形質は、ストレスに対処するための体の既存のツールを強化することにより、マラリアに対する耐性を高めます。詳細は感染ごとに異なる可能性がありますが、科学者は、耐性メカニズムはこの一般的な傘に分類される傾向があると理論付けています.彼らは、他の侮辱に対処するために進化した修理機械を採用します.

Soares らは、これらの寛容メカニズムをよりよく理解することで、それらを強化する新しい方法を見つけられることを望んでいます。実際、研究者たちは、耐性を研究することで、まったく予想外の医薬品開発の道筋を示すことができることを発見しました.

たとえば、敗血症は、感染による致命的な合併症の可能性があります。免疫系が制御不能になり、炎症性サイトカイン分子を大量に放出すると発症します。その洪水は血管や他の組織に損傷を与え、臓器不全につながる可能性があります. 「免疫反応が非常に強いため、人は死ぬ」とソアレス氏は述べた。実際、重度の敗血症の致死率は驚くべきことに 28 ～ 50% です。「私たちや他の人々にとって、抗生物質では解決できない寛容の崩壊の明らかなケースであるように思われます.」

2013年、グルベンキアン科学研究所の免疫学者であるルイス・モイタとソアレスと共同研究者は、薬物が耐性ではなく耐性を高めるためにどのように使用されるかを示しました.研究者たちは、感染に反応して体が放出するサイトカインの洪水を食い止めることができる薬を探しました。次に、マウスに敗血症を誘発し、さまざまな化合物で治療しました。 DNA損傷を引き起こし、癌の化学療法で使用されることもあるアントラサイクリンとして知られる薬剤は、敗血症が重症化するのを防ぐことがわかった. 「これはまったく予想外でした」とフランスの科学研究センターである CNRS の遺伝学者 Dominique Ferrandon 氏は述べています。

科学者は、ホルミシスと呼ばれる概念である、後の致死的ストレスから保護する軽度のストレスを誘発することによって、薬が作用すると理論付けています。「私たちの解釈では、低用量の DNA 損傷薬を使用することで、DNA 損傷反応を引き起こし、DNA の修復に加えて、生物を組織損傷から保護する可能性があります」と Moita 氏は述べています。

マウスは依然として同じ数の病原体を持っていました。これは、薬剤が耐性ではなく耐性を高めることを示唆しています。「おそらく、この種のメカニズムを特異的に標的とする薬物をスクリーニングできるようになるでしょう」と Soares 氏は述べています。

マラリアも同様の問題に直面しています。製薬会社は、マラリア病原体を殺す薬を探しています。「しかし、病原体を殺すことができるという事実にもかかわらず、何千人もの人々が亡くなっています」とソアレスは言いました。補完的なアプローチは、感染者の生存を助ける薬を探すことかもしれません。 Soares は、鎌状赤血球形質を持つ人々がマラリアに耐えられるようにする化学経路を特定しました。この経路の分子を標的とする薬は存在しますが、Soares はマラリアに対するそれらの分子をテストする臨床試験を知らないと言いました.

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