アルツハイマー病、パーキンソン病、およびその他の神経変性疾患を患う人々の老化した脳は、ニューロン内またはニューロンの周囲にあることを示すタンパク質の集合体で満たされています。これらのタンパク質の塊がどのようにニューロンに害を及ぼしているのかは、多くの場合まだ不明ですが、これらは症状の特徴であり、これまでは高齢の脳にほぼ独占的に関連していました.
しかし、スタンフォード大学の研究者チームによる最近の研究は、タンパク質凝集が老化細胞における普遍的な現象である可能性があり、疑われていたよりも多くの老化の病気に関与している可能性があることを示唆しています.彼らの発見は、細胞が老化するにつれて何がうまくいかないかについての新しい考え方を示しており、潜在的に、老化プロセスのいくつかの結果を食い止める新しい方法を示しています.
「これは広範囲に及んでいます。特定の 1 つの組織だけではなく、さまざまな組織がたくさんあります」と、イギリスのケンブリッジにあるバブラハム研究所の老化研究者である Della David 氏は述べていますが、彼はこの研究には参加していません。
この研究はまた、タンパク質凝集が、細胞が絶妙な繊細さで生理機能を調節することを可能にする重要なメカニズムと密接に結びついていることを強調しています.生物学者は、タンパク質凝集体が細胞に対する脅威なのか、それとも細胞が作り出した防御なのかを、おそらくケースバイケースで慎重に評価する必要があります.
3 月に biorxiv.org プレプリント サーバーに投稿された新しい研究は、脊椎動物の自然な老化の過程で体全体でどの程度のタンパク質凝集が発生するかを定量化する最初の試みです。この場合、非常に短命の魚です。 .この研究は、タンパク質の凝集がおそらく時間の経過とともに多くの組織の段階的な劣化に寄与していることを示しました.この調査結果は、これらの凝集体が他の組織よりも脳でより顕著である理由についてのヒントを提供しています。それは、脳が非常に急速に進化してきたためかもしれません.
スタンフォード大学のシステム生物学者で、遺伝学者の同僚であるアン・ブルネットとの実験を監督したダン・ジャロスは、老化した魚に凝集したタンパク質の数や、それらの同じタンパク質が変異した形で変性疾患と関連している頻度について、準備ができていませんでした. 「現在はタンパク質凝集に関連していない、さらに多くの年齢の病気が、実際にタンパク質凝集に関与している可能性があるのではないかと考えさせられました」と彼は言いました.
魚からの手がかり
アフリカン ターコイズ メダカは、雨季に形成される東アフリカの一時的な池に住んでいます。魚は生後 4 ～ 6 か月の終わりに近づくと、白内障や人間のアルツハイマー病などの神経変性疾患に似た脳関連の変化など、加齢に伴うさまざまな病気を発症します。その短い寿命 (たとえば実験用マウスよりもはるかに短い) と急速な自然老化により、脊椎動物の老化を研究するための理想的なモデルとなっています。
マックス・プランク老化生物学研究所とライプニッツ老化研究所の進化生物学者であるダリオ・ヴァレンツァーノ氏は、「この魚の驚くべき点は、老化に伴って起こるタンパク質の凝集や心不全、脳機能障害だけではないということです」と述べています。彼は、ドイツで、ブルネットと共にポスドク研修を行いました。 「私たちが見ているほとんどすべての臓器や組織は、老化の過程で壊滅的な変化を遂げます。」
スタンフォード大学のチームは、若さと成熟のさまざまな段階でメダカのタンパク質の広範な分析を行いました。老化したメダカでは、脳だけでなく、心臓、腸、肝臓、筋肉、皮膚、精巣など、調べたすべての組織でタンパク質の凝集体を発見しました。凝集タンパク質の半分以上は、さらなる実験で凝集する本質的な傾向を示すように見えました.
しかし正確には、どのタンパク質が凝集したかは、組織ごとに大きく異なっていました。タンパク質の多くは、複数の組織で本質的に同等のレベルで発現されましたが、1 つの組織で凝集する一方で、他の組織ではまったく凝集しませんでした.
「凝集プロテオームの組織特異性の程度は驚くべきものです」と David 氏は述べています。これらの違いの理由は、細胞がタンパク質の品質を維持する方法を反映していると彼女と他の研究者は考えています。細胞は、タンパク質を構成する長い鎖状のペプチド分子が適切に折り畳まれるようにする精巧な機構を備えており、最終的にはペプチドがリサイクルのために細断されるようにします.しかし、タンパク質の品質管理プロセスのさまざまな側面にどの程度依存しているかは組織によって異なる可能性があり、それらの重要性は年齢とともに変化する可能性があると Jarosz 氏は述べています.
スタンフォード大学の論文には関与していないが、バイオテクノロジー企業キャリコ・ライフサイエンスの加齢研究担当バイスプレジデント、シンシア・ケニオン氏は、「これは非常に重要です。なぜなら、これらの神経変性疾患が組織特異的である理由は、ヒト生物学の大きな謎だからです」と述べた。たとえば、なぜアルツハイマー病のアミロイドタンパク質プラークが脳の海馬に形成され、パーキンソン病の凝集体がドーパミンニューロンに特異的であるかについては、誰も本当に知りません.さまざまな細胞がタンパク質の品質を異なる方法で維持している可能性は、「少なくとも、異なる組織がこれほど異なる振る舞いをする理由について可能な説明を提供します」と彼女は言いました.
品質管理の重要性
ワームとハエの研究から、タンパク質の安定性を維持する機構が乱されると、動物はより急速に老化するという良い証拠があります.タンパク質の品質管理経路が遺伝的に強化されている場合、動物は長生きする傾向があります。これは、タンパク質の凝集が老化を引き起こすことを意味するものではありませんが、2 つが密接に関連していることを強く示唆しています.
タンパク質の凝集と老化の関係をさらに調査するために、スタンフォード大学の研究者は、異例の速さで老化するメダカの突然変異種のタンパク質をより詳しく調べました。これらの魚は、分裂する染色体の長さを保持する酵素テロメラーゼの遺伝子に突然変異を持っています。テロメラーゼ変異を持つ動物は、通常、急速に老化します。
Jarosz 氏と彼の同僚は、急速に成長または置換される腸やその他の組織では、凝集体が少なくなることを発見できると期待していると述べました。過剰な細胞分裂は、急速に成長する組織に凝集体を取り除き、それ自体をリセットする機会をより多く与えるでしょう.しかし、その逆でした。急速に成長する組織は、より多くのミスフォールドや凝集したタンパク質を持ち、成長の遅い組織よりも急速に老化します。
繰り返しますが、タンパク質の品質に対する細胞の制御に関する問題が説明になるかもしれません.細胞がタンパク質の品質を維持するプロセスを制御できなくなると、細胞分裂のたびに凝集体による損傷が蓄積する可能性があります。急速に成長する組織は、その害を蓄積する可能性が高いため、より早く老化する可能性があります.
凝縮、凝集、プリオン
タンパク質が時々凝集する理由は複雑です。驚くべきことに、答えの一部は、細胞がタンパク質を制御するために使用する凝縮と呼ばれる重要なメカニズムに深く関係していることが判明しました.
ペプチドが折り畳まれる複雑な 3-D 形状は、歴史的に、それらが構成するタンパク質の活性と機能を決定するものと見なされてきました。しかし、過去10年ほどの間に、増え続けるタンパク質のリストには、安定した形に折り畳まれない「本質的に無秩序な」領域があることが発見されました.適切な条件下では、これらのタンパク質の多数が液滴または凝縮物に集まります。これは、油が水中で液滴を形成する「相分離」に似た可逆プロセスです。酵素を基質と一緒に濃縮することで酵素活性を高めたり、基質から酵素を隔離することで活性を抑制したりできます。細胞内の基質と酵素の局所濃度を変更することにより、細胞は凝縮物を使用してタンパク質活性を微調整できます。
しかし、タンパク質の無秩序な領域は、それらが凝集体としてより永続的にくっつき、細胞をくっつけて大混乱を引き起こす可能性もあります.さらに悪いことに、一部の欠陥のあるタンパク質は、それ自体が誤って折りたたまれて凝集するだけでなく、同じタイプの他のタンパク質が誤って折りたたまれ、凝集の連鎖反応を引き起こします。これは概念的に、プリオンと呼ばれる異常に折り畳まれたタンパク質が脳内で異常なタンパク質凝集の波を触媒する「狂牛病」および変種クロイツフェルト-ヤコブ症候群で起こることと似ています.
したがって、結露はリスクを伴う制御メカニズムです。しかし、進化論的に言えば、その利点は明らかに非常に大きいため、多くの老化に関連する病気への脆弱性である代償を支払う価値があるように思われる.
スタンフォード大学のチームは、老化したメダカの脳で凝集する DDX5 と呼ばれるタンパク質に注目しました。凝縮状態で最も活性が高い DDX5 は、体内でさまざまな重要な機能を果たし、多くの場合、他のタンパク質が適切に作られるようにします。そのアミノ酸配列から、研究者は DDX5 がプリオンのように振る舞う可能性が高いと予測し、その後の研究でそれが正しいことを確認しました。1 つの誤って折りたたまれた DDX5 タンパク質が、他の DDX5 分子の誤った折りたたみと凝集を促進します。
しかし、凝集はそれだけにとどまりません。スタンフォード大学の研究者は、DDX5 の塊の中に他のさまざまなタンパク質も発見しました。凝集体は、他のタンパク質を閉じ込める「粘着性の塊」として機能し、無差別に細胞機能を妨害する場合があると、ロンドン大学ユニバーシティ カレッジ ロンドンの研究室でタンパク質の品質管理と老化を研究している John Labbadia 氏は説明しています。
「これは、年齢とともに凝集し、プリオンのような方法でタンパク質のさらなる凝集を実際に触媒できるタンパク質があることを示唆しています。これは以前には示されていませんでした」と彼は言いました.
スタンフォード大学のチームは、DDX5 タンパク質のどの領域が凝縮によってその活性を制御できるかを慎重に突き止めたところ、凝集しやすくなる領域も同じであることが判明しました。タンパク質の自然な機能の制御とその凝集傾向は、密接に関連しています。 「これは Catch-22 です」と Labbadia は言いました。
「私にとって興味深い考え方の変化の 1 つは、無秩序な領域が非常に狭い定義の活動に必要ではないということです」と Jarosz 氏は述べています。 「しかし、その活動が生命システムに実際にどのように展開されるかという点では、実際には非常に重要です。」
病的または保護的?
正確には何が凝集体形成の引き金となり、それらが細胞にどれだけの問題を引き起こすかについては、「この分野では巨大で幻想的で大きな論争が続いている」と Kenyon 氏は述べた.一方で、凝集体は DDX5 やその他のタンパク質を隔離し、重要な細胞機能を効果的に排除します。しかし、凝集体は細胞の生存を保護する効果もあるかもしれません.
保護効果の良い例は、脳に最も豊富に存在するハンチンチンタンパク質の研究から明らかになりました。ハンチンチンは神経系の健康な発達に不可欠ですが、ハンチントン病患者では、突然変異によりハンチンチンタンパク質が異常に長くなります.長いタンパク質はその後、神経系に損傷を与える、より小さな有毒なセグメントに切り刻まれます.
2004年、グラッドストーン研究所とカリフォルニア大学サンフランシスコ校の老化研究者であるスティーブ・フィンクバイナーは、培養ニューロンにおけるハンチンチンタンパク質の凝集を研究していました.彼のチームは、異常なハンチンチンタンパク質を発現するすべてのニューロンが時間の経過とともに死んだにもかかわらず、ハンチンチンの凝集体を持っていたニューロンは、そうでないものよりも長く生き残ることを示しました.
Finkbeiner 氏は、Quanta への電子メールで、「[凝集体] 形成が、問題を引き起こしている他の超顕微鏡的な形態の誤って折り畳まれたタンパク質への対処反応であることを示す最初の証拠でした」と説明しました。 .
それ以来、彼と他の研究者たちは、この防御的凝集反応が他の神経変性疾患でも同様に起こることを示してきました。プラークを標的とするアルツハイマー病を治療するための実験的試験の繰り返しの失敗を説明できるかもしれない. /P>
「異常に見えるものは『悪い』もので病原性があるはずだと直感的に思われるため、人間が理解するのは難しい概念です」とフィンクバイナーは書いています。 「しかし、生物学は複雑で、多くのフィードバック ループに満ちているため、人々がだまされて結論を急がないことが重要です。」
多くのソリューションを備えた普遍的な課題
現在明らかになっていることは、タンパク質凝集は神経変性疾患に限定された現象ではないということです。それは、老化するのに十分長く生きるすべての細胞の一部です. DDX5 のような多くの正常な発達上重要なタンパク質は凝集する傾向があり、この凝集に対処することは、すべての細胞が対処しなければならない普遍的な課題です。
細胞は非常に長い間この問題に対処してきたため、凝集を防ぐことがタンパク質配列の進化における主要な力であった可能性があります。豊富なタンパク質は凝集しやすく、変異によってその傾向が強まるため、豊富なタンパク質の変異に対する自然選択は非常に強力になる可能性があります。 (この結論は、若い動物ではタンパク質が豊富にあるほど突然変異率が低くなる傾向があるという観察によって裏付けられています。)したがって、希少なタンパク質は豊富なタンパク質よりも速く進化する可能性があり、より速い進化速度は凝集する傾向と相関するはずです.
Brunet と Jarosz は、この効果がメダカの脳で最も顕著であることを観察しました。研究者は、これらの凝集タンパク質が臓器の革新の鍵であった可能性があると推測しました。もしそうなら、脳を脊椎動物の非常に重要な器官にした進化的変化は、この器官を凝集によって引き起こされる変性疾患に対してより脆弱にした可能性もあります.
実際、すべての組織と臓器は、その仕事を行うこととタンパク質凝集を管理することとの間で、異なるバランスまたはトレードオフを見つけなければならない可能性が高い.すべての組織には、従わなければならない独自の機能要件と制約があります。腸の細胞は絶えず回転します。内分泌細胞はホルモンを作り、分泌します。免疫細胞は、侵入者を検出すると行動を起こします。脳は情報を処理します。異なる仕事は異なるタンパク質を必要とします。つまり、タンパク質凝集に対処するための進化した戦略は、組織ごと、動物ごとに異なります.脊椎動物の脳は比較的最近、筋肉などよりもはるかに広範かつ迅速に進化したため、そのタンパク質品質管理機構には、比較的新しいタンパク質の凝集に対する適切な保護を進化させるのに十分な時間がなかった可能性があります.
それでも、タンパク質凝集の根本的な問題は、病気の間や大きなストレスの間だけでなく、毎日すべての生物に存在します.プリオン様の DDX5 および類似のタンパク質は、「凝集する本質的な傾向があり、生物は凝集から身を守ろうと努力します」と David は述べています。 「これは私たち全員が対処しなければならない生理的なものです。」
そして、体全体でのタンパク質の凝集が、酵母、線虫、ハエ、魚、マウス、人間などのさまざまな生物の老化の要因であるという事実は、「私たちは分野として、もっと多くの費用を支払うべきであることを意味します.これに注意してください。」
