生物学的概念として、獲得された特性の継承は、過去 2 世紀にわたって激しいジェットコースターに乗ってきました。 19 世紀の初めにジャン＝バティスト・ラマルクによって擁護され、チャールズ ダーウィンが種の起源を出版した後も、継承の理論と進化の説明として広く人気を博しました。 .その後、実験的テスト、メンデル遺伝学の台頭、複雑な生物の遺伝情報の主要な媒体としての染色体 DNA を実証する豊富な発見により、この考えは 20 世紀半ばまでほとんど埋もれていました。それ以来、理論は、いくつかの遺伝的形質の説明として「エピジェネティクス」（文字通り、遺伝学の周りまたは上にある）の台頭により、少なくとも限定的な新しい尊敬を発見しました.
ごく最近、一部の研究者は、学習した行動や生理学的反応の一部でさえエピジェネティックに継承される可能性があるという証拠を発見しました。新しい研究のいずれも、体細胞組織で学習または取得された情報がどのように伝達され、生殖細胞系に組み込まれるかを完全に扱っているわけではありません。しかし、小さな RNA 分子とホルモン伝達の形態を中心としたメカニズムが活発に調査されています。
ケンブリッジ大学のエピジェネティクス研究者であるニコラス・バートン氏は、電子メールで次のように述べています。 「このトピックについては確かにまだ活発な議論があり、この議論はまだしばらく続くと思います。そこから何が生まれるのか、非常にわくわくします。」
エピジェネティックな遺伝の進化の「理由」も逆説的であるため、積極的に調査されている分野です。学習した適応行動を次世代に引き継ぐことができれば、ゲノムに対する特定の標準的な進化した変更の必要性がなくなるように思われます。一方、エピジェネティックに伝達された形質が適応的である場合、より安定して遺伝できるようにそれらをゲノムに固定化しないのはなぜですか?
世代の壁を破る
ラマルク遺伝説の終焉の鐘は、1892 年に発表されたドイツの進化生物学者アウグスト ワイスマンの研究によって部分的に鳴らされました。彼は、環境への暴露によって獲得された形質は、複雑な生物の体細胞 (体) から受け継がれることはできないと仮定しました。卵子と精子を担う生殖細胞系組織へ、そして次の世代へ。ワイズマン障壁として知られるこの原理は、すぐに遺伝学の主力となりました。
しかし 1950 年代、植物学者のロイヤル アレクサンダー ブリンクは、異なる環境条件下で、同一のゲノムを持つトウモロコシが異なる色の穀粒を発現し、これらの色が遺伝することを発見しました。これは、エピジェネティックな遺伝の最初の証拠の一部でした。それ以来、明確な遺伝的根拠のない遺伝の例がさらに明らかになり、エピジェネティックな遺伝のさまざまなメカニズムが考えられる.通常、これらのメカニズムには、染色体を構成する「クロマチン」内のタンパク質と DNA の化学修飾、または生殖細胞に渡される RNA の小分子のいずれかが関与しており、生殖細胞で DNA と相互作用して遺伝子制御に影響を与えています。
それでも、神経系の変化によってコード化された学習行動が親から子へと生物学的に伝えられるかどうかは明らかではありませんでした。研究者はこの問題に慎重な懐疑論を持っていますが、その理由の 1 つは、1960 年代に行われた扁形動物 (プラナリア) に関するよく知られた信用を失った研究のせいかもしれません。研究者の James McConnell は、扁形動物を訓練して迷路を移動させました。その後、彼は動物をすりつぶし、迷路をより早く学習したように見える新しいフラットワームのセットにそれらを与えました.これらの結果は再現が困難であることが判明し、後に実験計画が不十分であるという成果物として大部分が却下されました。しかし、この疑問は依然として科学者の興味をそそりました。
テルアビブ大学の神経生物学者で、遺伝と進化を研究している Oded Rechavi は、次のように述べています。 . 「[a] 独自の計画能力を備えています。」
Rechavi は、単純なモデル動物におけるいくつかのエピジェネティック効果の重要なメディエーターとして、小さな非コード RNA (ペプチドの産生以外の機能を果たす RNA 分子) を指摘する、過去数か月に発表された一連の研究の背後にいる科学者の 1 人です。回虫 Caenorhabditis elegans .線虫やより複雑な生物における遺伝的学習の他の例は、おそらくまだ未知のものを含むさまざまなメカニズムによって支配されている可能性があります。実際、一部の科学者は、小さな非コード RNA がこの現象において非常に重要な役割を果たしていることにまったく同意していません。一般に、研究者は、エピジェネティクスが特定の適応形質を新しい世代に伝達することを可能にするという議論に慎重に取り組んでいます.
ニューロンからの遺伝性低分子 RNA
ほぼ 10 年前、コロンビア大学のポスドク研究員として、Rechavi は C.エレガンス ウイルスに感染したワームは、ウイルスを標的にして中和する小さな RNA を生成することで、自分自身を防御します。さらに、回虫のその後の子孫も、ウイルスにさらされたことがないにもかかわらず、これらの小さな保護RNAを作成しました。 Cellに掲載されたその研究 2011 年に、ストレスが適応応答を助ける小さな RNA の産生を誘発する可能性があること、およびこれらの RNA が遺伝性であることを示しました。彼はまた、小さな RNA の遺伝は、メッセンジャー RNA テンプレートからこれらの RNA を複製できる特定の酵素 (RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ) に依存することを示しました。
Cell の 6 月 13 日号に掲載された彼の最新の研究では、 Rechavi は、学習した行動の遺伝、つまり走化性、方向を定めて食物源に向かって移動する能力を調査しました。彼は、神経細胞で特異的に作られた小さな RNA が何らかの方法で生殖細胞系列と通信し、遺伝性の行動反応を生成できるかどうかを知りたがっていました.
それを調べるために、Rechavi と彼の同僚は、遺伝子を欠く突然変異ワーム rde-4 を設計しました。 、小さな RNA の合成と走化性の両方に必要です。 rde-4 する小さな RNA がなければ 温度がわずかに上昇するなどの軽度のストレスにさらされると、ミミズは食べ物を嗅ぎ分けることができなくなります。
その後、研究者は、変異体のワームの神経細胞でのみ失われた遺伝子を復元しました。この手順により、ミミズが食物を見つける能力が回復しました。さらなる研究により、ワームの走化性は主に、特定の遺伝子 saeg-2 の影響を弱める、いわゆる低分子干渉 RNA (siRNA) に依存していることが判明しました。 、ニューロン内。
彼らがワームの生殖腺を調べたとき、驚きが起こりました:rde-4 を欠いたワームの場合と比較して、1,000 以上の siRNA の量が変化していました。 全体的に。そして、子孫の細胞のどれも機能する rde-4 を持っていませんでしたが、 遺伝子に依存しているため、線虫は依然として走化性を発揮できます。どういうわけか、彼らの生殖細胞は、saeg-2 をターゲットとする siRNA をまだ持っていました。 Rechavi と彼の同僚は、これらのワームが親から siRNA を受け継いだと結論付けました。これは、親ニューロンでの特定の small RNA の産生が、ワームの子孫に現れる遺伝性の応答を生成する可能性があるという証拠です。
インペリアル・カレッジ・ロンドンのエピジェネティクス研究者であるピーター・サーキーズは、「情報が神経系から生殖細胞系列に伝達され、さらに世代を超えて伝達される可能性があるという考え」に興奮していると述べ、被告の神経系にも影響を与えている.それにもかかわらず、彼は次のように警告しています。野生型のワームではありません。」
Rechavi は、ニューロンの変化が生殖系列にどのように伝達され、それが次世代の神経系にどのように影響するかについては、まだ未解決の問題であると述べています。彼は、このプロセスには、神経系から放出される 1 つまたは複数の分子、おそらく小さな RNA、おそらくホルモンのように分泌される何かが関与しているという仮説を立てています。しかし、どういうわけか、これらの生殖細胞は次世代の行動に影響を与え、rde-4 の通常の必要性を回避しているようです。 子孫の走化性のための小さな RNA の生成において。
Cell の同じ 6 月号に掲載されたエピジェネティックな行動に関する別の論文では、 、レベッカ・ムーア、 Rachel Kaletsky と、プリンストン大学の研究室を率いる分子生物学者 Coleen Murphy は、C.エレガンス 病原菌 Pseudomonas aeruginosa にさらされたワーム 彼らはそれを避けることを学び、この学習した回避を約 4 世代にわたって伝達します。通常、ワームはシュードモナス を好むようです 彼らが日常的に食べているバクテリアに。
研究者たちは、この行動が分子レベルでどのように制御されているかを理解しようとしました。彼らは、病原体からの二本鎖 RNA が線虫の反応を引き起こすことを発見しました。この発見は、プリンストン大学のランス パーソンズと共にさらに調査し、7 月 11 日に投稿された biorxiv プレプリントに記載されています。
病原体にさらされたワームで、遺伝子の発現の変化を検出しました。daf-7 、回避行動に必要なASIと呼ばれる特定のニューロンで。彼らはまた、Piwi 相互作用 RNA (piRNA) と呼ばれるものを含め、生殖細胞系の小さな RNA に「膨大な数の変化」を発見した、と Murphy は述べた。名前が示すように、piRNA は piwi と相互作用します。 幹細胞の分化を調節するのに役立つ遺伝子
ムーア、カレツキー、マーフィーは、piRNA 経路を持たない動物がシュードモナス菌を回避することを学習できることを発見しました。 しかし、この回避行動を子孫に伝えないでください。したがって、piRNA 経路は動作の継承に重要です。 「だからこそ、私たちは piRNA 経路に興奮しています」と Murphy 氏は述べています。
Sarkies は、これらの発見が C の奇妙な能力を説明するのに役立つかもしれないと考えています。エレガンス 環境から二本鎖 RNA を取り込み、それを使用して内因性遺伝子をサイレンシングします。何年もの間、遺伝学者は線虫のこの特性を利用してきました。研究者は、任意の遺伝子に一致する二重 RNA を合成することにより、線虫を沈黙させ、その機能を研究することができます。
しかし、ワームがなぜこの能力を持っているのかは謎でした。 「明らかに、科学者の生活を楽にするために進化したわけではありません。生態学的にどのような役割を果たしているのか、私たちは本当に理解していません」とサーキーズは言いました。 「マーフィー研究所の研究で原理的に非常に興味深いのは、これが C.エレガンス 病原菌に適応することができます。」仮説では、ワームが環境内のバクテリアから二本鎖 RNA を取り込むと、分子がワームの遺伝子の一部を沈黙させ、適応反応を誘発する可能性があります。これらの適応は、次の世代に引き継がれる可能性があります。
この分野のほとんどの人は、いまだにそのような推測に懐疑的に取り組んでいます。スイス連邦工科大学チューリッヒ校およびチューリッヒ大学のニューロエピジェネティクス研究者で、遺伝子の遺伝を研究している Isabelle Mansuy は、次のように述べています。ヒトとマウスの外傷。彼女が扱っているマウス モデルでは、小さな RNA だけでは不十分であることを彼女は知っています。なぜなら、小さな RNA だけをマウスの受精卵に注入すると、結果として得られる動物は RNA 関連の形質を示さないからです。
Mansuy は、多数の要因がさまざまな方法でエピジェネティックな遺伝に寄与している可能性があり、それらの重要性は形質や行動によって異なる可能性があると考えています。 「問題を単純化して、DNAメチル化かマイクロRNAのどちらかだと考える人が非常に多い。そのように考えるのは完全に誤解を招くと思います」と彼女は言いました。 「人々はどちらか一方を無視するべきではなく、これらすべての要因を一緒に考えるべきです。」
彼女は、エピジェネティックな遺伝に関する文献にエラーが忍び込み、いくつかの発見が実際よりも決定的なものに見えるようになっていると付け加えた.たとえば、いくつかのレビュー記事では、受精卵にマイクロRNAを注入するだけで、マウスの行動症状の遺伝を引き起こすのに十分であることをマンスイが実証したと主張しています。 「私たちはこれを見せたことはありません」と彼女は強調した.レビュー記事の著者は、元の調査結果を確認するために戻ってこないことが多いため、レビューが後で引用されると、エラーを永続化させる「自動フィード システム」が作成されます。 「それは畑を汚染しています」と彼女は言いました。現在、多くの人が RNA のエピジェネティックな遺伝のみに取り組んでいますが、それは十分に確立されていると考えているからです、と彼女は付け加えました。
信頼できない調査結果が注目を集めるジャーナルに掲載されることもあります。その結果、フィールド全体が見た目よりも薄い氷の上にある可能性があると彼女は主張します。 「厳密さが欠けていると、誤解を招くような考えや認識につながる可能性があります」と彼女は警告しました。
小さな RNA がすべてを行うわけではありません
Mansuy の懐疑論の検証は、eLife の最近の調査で確認できます。 ショウジョウバエにおけるエピジェネティックな遺伝について。ダートマス大学の Giovanni Bosco と彼の同僚は、ショウジョウバエの学習適応行動がエピジェネティックに継承される可能性があることを実証しましたが、この行動を伝達するには小さな RNA では不十分であることを示しました。
ショウジョウバエ 、寄生バチで育てられた成体の雌は、卵と幼虫がハチに寄生されるのを防ぐエタノールを含む食物に卵を産むことを学びます.この産卵の好みは、母親自身がエタノールにさらされていない場合でも発生する、とボスコは強調した。 「スズメバチへの暴露は、それ自体で、メスが何らかの後成的に卵子を再プログラムして、娘がこの行動を起こしやすくなるようにするのに十分でした」と彼は言いました.
エタノール上での産卵の好みは、5 世代にわたって持続します。 Bosco、彼の大学院生 Julianna Bozler、および Balint Kacsoh (現在はペンシルバニア大学のポスドク) は、小さな RNA がこの行動の継承に関与しているという仮説を立てました。このアイデアをテストするために、彼らはハエの遺伝学の奇抜な方法を使用して、両方が同じ親に由来する染色体のペアを持つハエを作成しました (通常、両方の親が各ペアに寄与します)。 Bosco のチームは、母親の卵子の細胞質にある小さな RNA が学習した行動を継承するのに十分である場合、子孫は父親から染色体の両方のペアを受け取ったとしても、継承された行動を示すはずであると推論しました.
一連の実験で、Bozler、Kacsoh、および Bosco は、母親からの小さな非コード RNA が世代間で行動を伝達するのに十分ではないことを示しました。染色体 3 のまだ特定されていないエピジェネティックな変更も不可欠でした。彼らは現在、このエピジェネティックな変化の性質を調査しています.
ボスコにとって大きな問題は、「脳からの信号がどのようにして卵に到達し、卵内の情報を変化させるのか?」ということです。これを理解することは、「水門を開いて質問することになります。脳は生殖細胞系に対して他に何をしているのでしょうか?卵子や精子のエピゲノムに影響を与える、私たちの認知経験と環境への暴露は他に何ですか?」
ほとんどの人は、水や食物に含まれる有毒な化学物質にさらされると、生殖細胞系と相互作用し、生殖細胞のエピジェネティックな状態が変化する可能性があることを問題なく受け入れるとボスコは続けた.
「私が提案したいのは、私たちの脳は薬局だということです」とボスコは言いました。 「私たちの脳は常に化学物質を作っています」。神経ペプチドやその他の多様な機能を持つ神経調節分子などです。これらの機能の一部は、生殖器系を含む他の器官のプロセスに直接影響を与えます。 「卵子や精子のエピゲノムを変化させる化学物質を環境から摂取できるのなら、なぜ私たちの脳は同じことをする同様の分子を作れないのでしょうか?」彼は言った.
ケンブリッジ大学で、バートンは神経系からの情報が生殖細胞系列に伝達される方法の少なくとも 1 つを特定しました。 2017 Nature Cell Biology 論文で、彼と彼の同僚は C を暴露しました。エレガンス 浸透圧ストレスと呼ばれる状態を誘発するために高レベルの塩に。彼らは、線虫の脳が、エピジェネティックな変化を誘発する方法で卵を作る細胞 (卵母細胞) を変化させるインスリン様ペプチドを分泌することによって応答することを発見しました。結果として生じる卵母細胞の遺伝子発現の変化により、子孫はより多くのグリセロールを産生するようになり、浸透圧ストレスから保護されます。
「生殖細胞に影響を与えるニューロン信号があり、適応しているように見えます」と Burton 氏は言いました。
Mansuy は、マウスの幼少期の外傷がストレス ホルモンの放出につながり、そのストレス ホルモンがその生涯を通じて動物に影響を与え、抑うつ行動や危険を冒す行動、代謝調節不全、その他の健康問題を引き起こすことを発見しました。それらは発生中の生殖細胞にも影響を与え、同じ行動と代謝の変化が子孫に最大5世代にわたって受け継がれます.マンスイは以前、ショウジョウバエで十分でないのと同じように、マウスでこれらの表現型を伝達するには small RNA が十分でないことを発見していた。他の何かが起こっていました。
最近biorxiv.orgに投稿されたプレプリントで、彼女と彼女の同僚は、トラウマを負ったマウスの血液を対照マウスに注入することにより、同様の代謝症状を誘発できると報告している.注入された血液はマウスの生殖細胞にも影響を与えているようでした.
研究者らは、受容体分子に結合し、核内に移動し、特定の標的遺伝子の転写を活性化するのに役立つ脂肪酸として、代謝効果を伝達するシグナル伝達分子の一部を特定しました。受容体は生殖細胞にも存在するため、血液と生殖細胞の間で情報が移動する方法の 1 つである可能性があるとマンスイは示唆しています。
適応としての可塑性
この分野における未解決の問題の 1 つは、なぜエピジェネティックな遺伝が数世代しか持続せず、その後停止するのかということです、とハーバード メディカル スクールとボストン小児病院のエピジェネティストであり、長寿と生殖能力のエピジェネティックな遺伝を研究している Eric Greer 氏は述べています。 C.エレガンス .それは、ある世代から次の世代へと影響が同じ大きさで持続し、その後突然消えるため、規制されたプロセスのように見えます.さらに、Cell に掲載された論文では 2016 年、Rechavi と同僚は、エピジェネティックに継承された応答の持続時間を制御する専用の細胞機構と特定の遺伝子について説明しました。 「つまり、多くの重要な機能を果たしている可能性が高い進化したメカニズムです」と Rechavi 氏は述べています。
しかし、それについて適応とは正確には何ですか？応答が適応的である場合、それをゲノムに固定して、永続的かつ確実に継承できるようにしないのはなぜですか?
マーフィーのCで。エレガンス 学習された回避行動は（世代を超えたものであっても）一時的なものであるため、「動物は栄養価が高いが、それらの病原体によく似たにおいがするバクテリアを食べるようになります」と彼女は説明しました.食物と敵の違いを嗅ぎ分けるのは難しい場合があるため、病原体を恒久的に回避するワームは栄養価の高い食物源を逃してしまいます.
Greer 氏は、適応型の対応を永続的に展開するには一般的にコストがかかる可能性があることに同意します。たとえば、病原体が周囲にいないときに抗ウイルス防御を展開することは、成長と繁殖のために代わりに使用できるリソースの浪費です.
トレードオフは、他の適応を制約する可能性もあります。 Burton の 2017 年の研究では、ワームは P.緑膿菌 病原体に耐性のある子孫を生み出しましたが、その適応は、浸透圧ストレスなどの他の課題に対応する子孫の能力に有害でした.さまざまなストレスへの適応の間に避けられないトレードオフがあるため、ワームが全面的に最適に適応することは不可能です.
「そのシナリオでは、遺伝学に組み込まれたくないでしょう。適応をプログラムするだけでなく、それを取り除くことができるこの可塑性が必要です」とバートンは説明しました. Rechavi と彼の同僚が biorxiv.org の新しいプレプリントで報告したように、ストレスが世代を超えた small RNA の継承をリセットするように見える理由は、これで説明できるかもしれません。
親と子の間のミスマッチ ストレスを調査する研究はほとんど行われていませんが、多くの文献が、これらのミスマッチ ストレスがヒトの病気に関与している可能性があることを示唆しています、と Burton 氏は述べています。 「それを機械的に見ることは、今後、非常に興味深いものになると思います。」
2019 年 10 月 16 日に追加された訂正: マーフィーの研究室で説明されている作業がレチャビの実験とは関係がないことを明確にするために、1 つの文の冒頭が言い換えられました。
